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甲型肝炎-戊型肝炎联合疫苗：基础原理、免疫特性与前景展望

一、引言

1.1研究背景与意义

甲型肝炎（HepatitisA）和戊型肝炎（HepatitisE）是两种常见的病毒性肝炎，主要通过粪-口途径传播，严重威胁着人类的健康。甲型肝炎病毒（HepatitisAvirus，HAV）感染引发甲型肝炎，其在全球范围内广泛传播，尤其是在卫生条件较差、人口密集的地区。据世界卫生组织（WHO）估计，全球每年有10万至2000万例甲型肝炎病例发生。虽然大多数甲型肝炎患者能够自行康复，但在某些情况下，如老年患者、免疫力低下人群中，仍可能导致严重的肝脏损伤，甚至发展为肝衰竭，危及生命。同时，甲型肝炎的爆发会对公共卫生系统造成巨大压力，带来沉重的经济负担，影响社会的正常运转。

戊型肝炎由戊型肝炎病毒（HepatitisEvirus，HEV）引起，在发展中国家广泛流行，近年来在发达国家也有逐渐增多的趋势。全球每年约有2000万人感染戊型肝炎病毒，约330万人出现戊肝症状。戊型肝炎对于孕妇、慢性肝病患者等高危人群危害极大，孕妇感染戊型肝炎后，死亡率可高达20-30%，且可能导致胎儿窘迫、早产、流产等严重后果；慢性肝病患者感染戊型肝炎后，病情会迅速恶化，加速肝硬化、肝癌等疾病的发展进程。此外，戊型肝炎还存在一定的慢性化风险，部分患者可能转为慢性肝炎，长期影响患者的生活质量和健康状况。

为了预防甲型肝炎和戊型肝炎，目前已经开发出了多种单独的疫苗。甲肝疫苗主要包括灭活疫苗和减毒活疫苗，这些疫苗在全球范围内的使用，有效地降低了甲型肝炎的发病率。戊肝疫苗也已成功研制并上市，在预防戊型肝炎方面发挥了重要作用。然而，现有疫苗在使用过程中仍存在一些问题。一方面，单独接种甲肝疫苗和戊肝疫苗需要多次注射，这不仅给接种者带来不便，还可能导致接种依从性降低，使得部分人群无法按时完成全程接种，从而影响疫苗的预防效果。另一方面，多次接种疫苗会增加医疗成本和社会资源的消耗，对于卫生资源相对匮乏的地区来说，这是一个较大的负担。此外，部分人群在接种现有疫苗后可能会出现一些不良反应，如注射部位疼痛、红肿、发热、头痛、乏力等，虽然这些反应通常是轻微的，会在几天内自行缓解，但仍会给接种者带来不适，甚至在极少数情况下，可能会发生严重的过敏反应，如呼吸困难、过敏性休克等，这也限制了疫苗的广泛应用。

针对上述问题，开发甲型肝炎-戊型肝炎联合疫苗具有重要的现实意义。联合疫苗是将两种或以上不同的疫苗制剂混合在一起使用，能够同时预防多种疾病。首先，联合疫苗可以减少接种次数，提高接种的便利性，这有助于提高接种率，使更多的人能够得到有效的免疫保护。对于儿童、老年人等需要频繁接种疫苗的人群，以及生活节奏快、难以抽出时间多次前往医疗机构接种疫苗的人群来说，联合疫苗的便利性尤为重要。其次，联合疫苗的使用可以降低预防接种的成本，包括疫苗生产、储存、运输以及接种服务等各个环节的成本，这对于合理利用卫生资源、减轻社会经济负担具有积极作用。再者，研究表明，联合疫苗在诱导机体产生免疫反应方面可能具有协同效应，能够增强免疫效果，提高对甲型肝炎和戊型肝炎的预防能力。通过优化联合疫苗的配方和制备工艺，可以使两种抗原在体内更好地协同作用，激发机体产生更强烈、更持久的免疫应答，从而更有效地预防病毒感染。此外，联合疫苗的研发还有助于推动疫苗技术的创新和发展，为其他多价联合疫苗的研制提供经验和借鉴，具有重要的科学研究价值。

综上所述，甲型肝炎和戊型肝炎对人类健康造成了严重威胁，现有疫苗存在一定的局限性，开发甲型肝炎-戊型肝炎联合疫苗对于提高疫苗接种效果、降低医疗成本、保障公众健康具有重要意义，是当前疫苗研究领域的一个重要方向。

1.2国内外研究现状

在甲型肝炎疫苗的研发方面，国外早在20世纪90年代就有灭活疫苗上市，如法国巴斯德公司的甲肝灭活疫苗，其通过细胞培养获得甲型肝炎病毒，再经甲醛灭活等工艺制备而成，在全球多个国家和地区广泛应用，显著降低了当地甲型肝炎的发病率。国内甲肝疫苗研发也取得了丰硕成果，北京科兴生物制品有限公司的甲肝灭活疫苗，具有良好的免疫原性和安全性，已在国内大规模使用，为甲肝防控发挥了重要作用。

戊型肝炎疫苗的研发，厦门大学和养生堂万泰生物联合研制的全球首个戊肝疫苗益可宁（Hecolin）于2012年成功上市。该疫苗的主要活性成份为重组表达的1型HEV保护性抗原，Ⅲ期临床试验结果显示，对在中国流行的1型、4型HEV导致的肝炎保护率可达100%（95%可信限72-100）。动物试验表明，对海外广泛流行的3型HEV也有良好预防效果，且在4℃储存36个月有效性及抗原性仍保持良好。国外也有针对戊肝疫