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冷冻联合多西紫杉醇对激素非依赖性前列腺癌细胞PC3的体外作用及机制探究

一、引言

1.1研究背景与意义

前列腺癌作为男性泌尿生殖系统常见的恶性肿瘤之一，严重威胁着男性的健康。在全球范围内，其发病率和死亡率均处于较高水平。据统计，在欧美国家，前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一，发病率位居首位，死亡率在肿瘤相关死亡中位列第二。近年来，我国前列腺癌的发病率也呈现出快速上升的趋势，已成为影响我国男性健康的重要疾病。

前列腺癌的发展过程中，激素非依赖性前列腺癌是一个关键且棘手的阶段。当前列腺癌对内分泌治疗产生耐药，发展为激素非依赖性前列腺癌时，治疗面临着巨大的挑战。这类癌症的中位生存时间相对较短，大约在9-18个月。传统的治疗方法，如内分泌治疗，在激素非依赖性前列腺癌阶段往往效果不佳，无法有效延长患者的生存期或改善其生活质量。这使得寻找新的、更有效的治疗方法成为当务之急。

冷冻治疗作为一种新兴的肿瘤治疗技术，近年来在前列腺癌的治疗中逐渐受到关注。其作用机制主要是通过急速的温度降低，剧烈改变细胞内外状态，如导致细胞内外冰晶形成剪切力、渗透压和电解质浓度改变等，进而引发细胞缺血缺氧坏死等物理杀伤，可高效、可控地控制局部病灶。临床研究表明，冷冻治疗在局限性或者局部发生转移的前列腺癌治疗中，能够取得一定的疗效，尤其是对于那些无法耐受手术或对传统治疗方法效果不佳的患者，提供了新的治疗选择。然而，单一的冷冻治疗也存在一定的局限性，如无法完全清除肿瘤细胞，复发风险相对较高等。

多西紫杉醇是一种广泛应用于多种癌症治疗的化疗药物，在激素非依赖性前列腺癌的治疗中也显示出了一定的优势。多项临床研究证实，多西紫杉醇化疗能够延长激素非依赖性前列腺癌患者的生存期，降低前列腺癌特异性死亡率。其作用机制主要是通过抑制癌细胞的微管解聚，从而阻碍癌细胞的有丝分裂和增殖。然而，多西紫杉醇单独使用时，也存在一些问题，如化疗耐药性的产生，以及对患者身体的毒副作用较大等。

将冷冻治疗与多西紫杉醇联合应用于激素非依赖性前列腺癌的治疗，是一种具有创新性的治疗策略。这种联合治疗方法可能具有协同增效的作用，一方面，冷冻治疗可以通过物理杀伤作用，直接破坏肿瘤细胞，同时还可能改变肿瘤微环境，增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性；另一方面，多西紫杉醇可以进一步抑制残留肿瘤细胞的增殖和转移，两者结合有望更有效地控制肿瘤的生长和扩散，提高患者的生存率和生活质量。此外，联合治疗还可能通过不同的作用机制，减少单一治疗方法所带来的局限性和毒副作用，为患者提供更安全、有效的治疗方案。

目前，关于冷冻联合多西紫杉醇对激素非依赖性前列腺癌细胞的体外作用研究还相对较少，对其作用机制的了解也不够深入。深入开展这方面的研究，不仅有助于揭示冷冻联合多西紫杉醇治疗激素非依赖性前列腺癌的潜在机制，还能够为临床治疗提供更坚实的理论基础和实验依据，具有重要的科学意义和临床应用价值。

1.2国内外研究现状

在前列腺癌的治疗研究领域，冷冻治疗和多西紫杉醇治疗都各自取得了一定的进展，而二者联合治疗的研究也逐渐成为关注焦点。

冷冻治疗前列腺癌在国内外均有广泛研究。国外如新加坡中央医院尝试的局部冷冻治疗，利用冷冻功能的探针插入前列腺，通过氩气将癌细胞速冻，整个疗程约一小时，病人全身麻醉，清醒后当天就能出院。这种治疗方法针对第一和第二期前列腺癌症病患，能直接把前列腺内的癌症细胞杀死，且不影响旁边的勃起神经。国内复旦大学附属肿瘤医院叶定伟团队对前列腺癌根治性放疗后、原发灶复发患者采用经会阴超声引导下冷冻消融治疗，结果显示患者前列腺癌重要标志物PSA快速下降，中位最低值远低于该项指标“红线”，长期随访显示总体病人疾病控制良好，总体不良反应率低。然而，现有研究中冷冻治疗对肿瘤细胞的完全清除效果仍有待提高，且不同冷冻参数对治疗效果的影响机制尚未完全明确。

多西紫杉醇治疗激素非依赖性前列腺癌也有诸多研究成果。国外一项荟萃分析发现在标准治疗中添加多西他赛与前列腺癌特异性死亡率降低70%相关，在139例患者中，SOC加多西他赛与PCSM显著降低70%和全因死亡率几乎减半相关，将10年PCSM率从近40%降至10%以下，10年总生存率从60%提升至80%。国内研究也表明，多西紫杉醇对不同前列腺癌细胞株的敏感性不同，其敏感性与p-c-jun表达呈负相关，转染c-jun基因可降低细胞对多烯紫杉醇的敏感性，而AR可以增加前列腺癌细胞株对多西紫杉醇的反应。不过，多西紫杉醇治疗面临着化疗耐药性问题，且对患者身体的毒副作用较大，限制了其临床应用效果。

关于冷冻联合多西紫杉醇治疗激素非依赖性前列腺癌的研究，目前还相对较少。虽然从理论上推测二者联合可能具有协同增效作用，但缺乏充分的实验