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遗传变异在结直肠癌、非霍奇金淋巴瘤易感性及直肠癌术后同步放化疗副反应中的作用探究

一、引言

1.1研究背景与意义

结直肠癌和非霍奇金淋巴瘤作为两种常见的恶性肿瘤，严重威胁着人类的生命健康。世界卫生组织报告显示，2020年中国新发癌症457万人，死亡300多万，占全球23.7%，高居全球第一，其中结直肠癌和非霍奇金淋巴瘤均位列常见癌症榜单之中。在2020年，男性中结直肠癌发病率占8%，非霍奇金淋巴瘤占5%；女性中结直肠癌发病率占8%，非霍奇金淋巴瘤占4%。而在死亡率方面，男性中结直肠癌死亡率占9%，非霍奇金淋巴瘤占4%；女性中结直肠癌死亡率占8%，非霍奇金淋巴瘤占3%。结直肠癌是一种发病率极高，危害性极大的恶性肿瘤，严重影响患者的生活质量，甚至危及生命。对于结直肠癌的易感性，遗传因素是其中一个很重要的因素，其发生与基于遗传背景的单核苷酸多态性（SNPs）密切相关，如FGFR2、CDH1、MSH2、MLH1等多个基因的SNP都被证实与结直肠癌的发生存在关联。此外，GERD（胃食管反流病）和胃肠道息肉病也是结直肠癌发生的重要影响因素，且它们与遗传因素也有很大的关系，像MUTYH和ATM两个基因就与GERD和胃肠道息肉病的发生有关。

非霍奇金淋巴瘤是一种较为罕见但恶性度较高的淋巴系统肿瘤，在我国，其发病率远高于霍奇金淋巴瘤。与霍奇金淋巴瘤相比，非霍奇金淋巴瘤病情进展更快，早期即可出现远处转移，甚至呈现多中心发生的特点，原发于淋巴结外的病变也更为多见，咽淋巴环、滑车上淋巴结及深部淋巴结容易受累，还更容易出现淋巴瘤性白血病，同时会影响肝脏、脾脏、肺、骨、皮肤、肾、大脑等器官，引发相应病变与症状，危害性极大。研究表明，非霍奇金淋巴瘤患者存在多个遗传突变基因，其中包括ATM、CDKN2A/B、IRF4、CENTD4、MYC和BCR等基因。此外，Hodgkin淋巴瘤易感性和EB病毒感染也存在很大的遗传因素，CD58、HLA-DRA和TNFSF4等基因与Hodgkin淋巴瘤的发生有关，EB病毒感染则可造成数种免疫有关基因的表达异常，从而增加非霍奇金淋巴瘤的发病风险。

直肠癌作为结直肠癌的一种，在治疗中往往采取放化疗的联合治疗方式，即术后同步放化疗。然而，这种治疗方式带来的副反应却不容忽视，除了剂量、剂型和化疗方案等因素影响外，还与遗传因素有关。研究表明，GSTP1、XRCC1和XRCC3等基因与化疗后恶性反应有关，GSTP1基因多态性与化疗后肾毒性和耳毒性有关，XRCC1和XRCC3基因则与化疗后造血系统损伤和神经系统毒性有关。此外，MTHFR基因多态性和DPYD基因多态性也与化疗后反应有关，分别可能导致造血系统损伤、精神障碍和肝毒性等。

由此可见，遗传变异与结直肠癌和非霍奇金淋巴瘤的易感性密切相关，并可为这两种疾病的早期预测、干预和治疗提供参考。同时，个体的遗传因素也会影响直肠癌术后同步放化疗的副反应。因此，深入研究遗传变异与这两种癌症易感性以及直肠癌术后同步放化疗副反应的关系具有重要意义。一方面，有助于我们更好地理解癌症的发病机制，从遗传层面揭示疾病发生发展的奥秘，为癌症的早期预防和精准诊断提供理论依据；另一方面，对于直肠癌患者术后同步放化疗，考虑个体遗传因素进行精准化治疗和个体化用药，能够在提高治疗效果的同时降低不良反应，改善患者的治疗体验和预后，具有重要的临床应用价值和社会意义。

1.2研究目的

本研究旨在深入剖析遗传变异与结直肠癌、非霍奇金淋巴瘤易感性之间的内在联系，以及遗传因素在直肠癌术后同步放化疗副反应中所扮演的角色。具体研究目的如下：

结直肠癌易感性相关研究：全面筛选与结直肠癌易感性紧密相关的遗传变异位点，包括单核苷酸多态性（SNPs）等，深入探究FGFR2、CDH1、MSH2、MLH1等已知基因的SNP与结直肠癌发生风险的关联程度，评估这些遗传变异对结直肠癌发病风险的影响大小，并分析GERD（胃食管反流病）、胃肠道息肉病相关基因MUTYH和ATM的遗传变异与结直肠癌易感性的潜在联系，从遗传角度揭示结直肠癌的发病机制，为早期风险评估和预防提供科学依据。

非霍奇金淋巴瘤易感性相关研究：系统识别非霍奇金淋巴瘤患者体内存在的关键遗传突变基因，如ATM、CDKN2A/B、IRF4、CENTD4、MYC和BCR等基因的突变情况，明确这些遗传变异在非霍奇金淋巴瘤发病过程中的作用机制，同时研究Hodgkin淋巴瘤易感性相关基因CD58、HLA-DRA和TNFSF4以及EB病毒感染相关免疫基因表达异常与非霍奇金淋巴瘤发病风险的关系，为非霍奇金淋巴瘤的早期诊断和防治策略制定提供遗传学支