药物体内过程评价.pptVIP

药物体内过程评价;通过定量研究药物进入人体后的吸取、分布、代谢和排泄（ADME)等过程进行的。

目的：揭示药物剂型原因、生物学原因和药物效应间的关系。;取决于肠内酶及细胞对药物的代谢及屏障作用;第一节药物体内过程评价的一般措施;1.在体肠灌注法(insituintestineperfusion);注意事项;;缺点：;1.研究药物在小肠内的吸取机制与否为被动扩散、其吸取过程有无载体参与。;在体肠灌注模型的应用;原位肠灌注试验中肠段的选用措施为：

小肠（全肠段）自幽门1cm开始到盲肠上端

十二指肠段自幽门1cm开始至下行10cm

空肠段离幽门15cm开始下行10cm

回肠离盲肠上行20cm至下行10cm

结肠段盲肠后端至下行10cm处;通过对不一样肠段药物的吸取速率常数（ka）、吸取半衰期（t1/2）和每小时吸取百分率的比较确定其最佳吸取肠段。;对供试溶液循环时，比较结扎胆管与不结扎胆管两组的药物吸取数率常数进行检查比较。如结扎胆管组的Ka不小于不结扎胆管组，提醒该药物也许通过胆管分泌。

;例如，通过试验发现黄芩苷在肠内通过菌群代谢为黄芩素而被吸取，被吸取的或静脉注射的黄芩素可在体内还原为黄芩苷，被小肠分泌排出;2.肠襻法;3.分离肠黏膜法;3.分离肠黏膜法;3.分离肠黏膜法;4.Caco-2细胞模型法;4.Caco-2细胞模型法;4.Caco-2细胞模型法;4.Caco-2细胞模型法;（二）药物口服吸取特性的预测措施;1、Caco-2细胞模型：已经作为目前研究药物经小肠吸取和转运的经典体外模型，也是预测药物口服吸取特性的措施之一。;2、平行人工膜穿透分析：为Caco-2细胞模型的替代措施。

使用的穿透膜由磷脂合成，与Caco-2细胞相比，合用的pH值范围广，对二甲基亚砜耐受性较高，穿透速率依赖于磷脂膜材料的性质，成本较低，措施轻易改善。

缺陷：耗时，穿透数值的测定规定精确地测量释放池和接受池的药物浓度。;2、色谱措施;2、色谱措施

（3）胶束液相色谱技术

（4）生物分派胶束色谱;（三）其他给药途径的吸取研究措施;二、药物体内分布试验;三、血浆蛋白结合试验;在新药的血浆蛋白结合研究中，以血浆蛋白结合率测定为重要目的。;1．??离型药物与结合型药物（非特异性的结合）

①在血浆、组织中均存在游离型和结合型的药物

②尿液中含微量P，血浆中含大量P，唾液中P为血浆1/10

③与药物结合的蛋白重要有白蛋白，a1-酸性糖蛋白、脂

蛋白

弱酸性药物重要与白蛋白结合

弱碱性药物与白蛋白、a1-酸性糖蛋白结合

④药物与蛋白质的结合通过共价键（氢键，离子间静电力等）;2．血浆蛋白结合率

Df+PDbK=解离常数

血浆蛋白结合率：

β==

;结合力强的药物可以置换结合力弱的药物，通过竞争蛋白是药物互相作用类型之一。

由此可见，K、np是影响β的重要原因

np↓β↓

K↓β↑

药物在足够高浓度时使结合部位饱和，浓度再增高，多出的药物均呈游离状态，结合部分比率减少，药物血浆蛋白结合率是药代动力学的重要参数之一。;3．血浆蛋白结合的测定

平衡透析法、超滤法、凝胶过滤法、光谱法等。

（1）平衡透析法

①原理

②计算

β=×100%

;③注意事项;④影响原因;（2）超滤法;三、药物与血浆蛋白结合对体内药物分析的影响;（二）超滤法;长处：实现血浆中游离药物的迅速分离，仅十几分钟至数十分钟即可搜集到足够供测定的血浆超滤液，加之与高敏捷度的液质联用技术相结合，超滤法已广泛用于大规模生物样品的游离药物浓度测定。;缺陷：

1）分离过程中存在结合平衡不稳定

2）对高蛋白结合率药物的游离浓度难以精确检测

3）结合药物在透过滤膜时会出现泄漏

4）超滤装置对药物具有吸附性;（三）超速离心法

（四）色谱法

1、凝胶过滤法

2、亲和色谱法

3、高效前沿分析法

其他措施（自学）;四、药物生物转化试验;1、研究对象的个体差异

2、药物代谢研究大多选用健康成年男性为受试者

3、药物代谢的预测要考虑受试者的年龄、性别、疾病状态、遗传原因、诱导和克制引起的酶学变化、食物的影响等诸多原因。;肝脏药物代谢研究措施;细胞色素P450;人体肝