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血浆循环DNA：原发性干燥综合征诊疗新视角的深度剖析

一、引言

1.1研究背景

原发性干燥综合征（primarySjogren’ssyndrome,pSS）是一种主要累及外分泌腺体的慢性自身免疫性疾病，以唾液腺和泪腺功能减退产生口干、眼干为特征，还可累及全身多个器官系统，出现复杂的临床表现，严重影响患者的生活质量。在一般人群中，pSS的估计患病率约为10/10000，且女性患者居多。

pSS的病因和发病机制目前尚未完全明确，普遍认为是在遗传因素、环境因素以及免疫功能异常等多种因素共同作用下发病。遗传因素赋予个体易感性，环境因素如病毒感染等可能触发免疫反应，导致免疫系统错误地攻击自身组织，引发疾病。先天性免疫和获得性免疫在pSS发病机制中均起着关键作用。自身免疫损伤致使腺体功能障碍，进而产生眼、口干燥等主要临床症状。同时，pSS患者体内B细胞过度活化，产生大量自身抗体，部分自身抗体与自身抗原结合形成免疫复合物，沉积于多器官系统，引发相应组织损伤。部分患者的腺体组织还会出现三级淋巴结构（TLS）或异位生发中心（GC）样结构，进一步促进自身免疫，破坏腺体组织，甚至有部分患者在自身免疫B细胞多克隆活化后会继发淋巴瘤，严重威胁患者的生命健康。

在诊断方面，pSS的临床表现复杂多样，早期症状往往不典型，容易漏诊或误诊。目前主要依据患者的症状、体征、血清学检查（如抗核抗体、抗SSA/Ro、抗SSB/La抗体等）以及唇腺活检等进行综合诊断。然而，这些诊断方法存在一定局限性，唇腺活检属于有创检查，部分患者难以接受，且血清学指标在部分患者中可能不典型，导致诊断困难。在治疗上，pSS目前尚无根治方法，治疗方案主要包括局部用药和全身治疗。局部用药主要用于缓解口干、眼干等症状，如人工泪液、唾液替代品等。全身治疗则包括使用免疫抑制剂、糖皮质激素等，但这些药物存在较多副作用，长期使用可能引发感染、骨质疏松、血糖升高等不良反应，且对于部分患者疗效不佳。此外，大多数针对pSS的全身性药物的安慰剂对照试验显示，与安慰剂相比，疾病活动度和疲乏评分相对于基线的变化无明显差异，这表明当前的治疗手段仍有待改进，迫切需要开发更有效的治疗方法。

近年来，随着对疾病研究的深入，血浆循环DNA（circulatingDNA，ctDNA）作为一种新型的生物标志物，逐渐受到关注。ctDNA是指在血浆中循环的DNA片段，与传统的组织学和细胞学检查相比，具有非侵入性、易采集、高灵敏度和广泛适用等优势。目前，ctDNA已被广泛应用于肿瘤的早期筛查、诊断和治疗过程中疗效的评估等领域。在自身免疫性疾病中，也有研究表明ctDNA可能成为疾病监测的有力工具。例如，在系统性红斑狼疮患者中，ctDNA水平与疾病活动度相关。然而，至今关于ctDNA在pSS患者中的应用研究较少，其在pSS发病机制、诊断、病情评估及治疗反应预测等方面的作用尚不明确。因此，深入研究血浆循环DNA在原发性干燥综合征患者中的意义，对于揭示pSS的发病机制、优化诊断方法、评估病情及指导治疗具有重要的理论和临床价值。

1.2研究目的与意义

原发性干燥综合征（pSS）的诊疗困境亟待突破，本研究聚焦血浆循环DNA（ctDNA），旨在多维度解析其在pSS患者中的意义，挖掘其诊疗价值。

在发病机制探究方面，pSS发病机制虽涉及多因素，但仍存诸多未知。通过深入分析pSS患者血浆ctDNA的来源、特征及与免疫细胞、炎症因子的关联，有望揭示其在免疫失衡、组织损伤中的作用，补充和完善pSS发病机制理论，为从分子层面理解疾病提供新视角。

诊断上，pSS现有诊断方法存在局限性。本研究通过比较pSS患者与健康人群血浆ctDNA水平、特征差异，结合临床指标构建诊断模型，评估其诊断效能，期望找到高灵敏度、特异度的诊断标志物，提升早期诊断准确性，解决pSS早期诊断难题。

疾病活动度评估层面，当前评估指标不够精准全面。本研究分析血浆ctDNA水平与pSS疾病活动指数、临床症状、实验室指标的相关性，判断其能否作为疾病活动度的客观量化指标，为临床动态监测病情、及时调整治疗方案提供依据。

在治疗反应预测上，多数pSS患者对现有治疗反应不佳，缺乏有效预测指标。通过监测治疗前后血浆ctDNA水平变化，分析其与治疗效果、复发的关系，预测治疗反应和复发风险，为制定个体化精准治疗策略、提高治疗效果、改善患者预后提供科学指导。

本研究对血浆循环DNA在原发性干燥综合征患者中的意义进行深入探究，在理论上，有望丰富对pSS发病机制的认识；在临床实践中，为pSS的早期诊断、病情评估和个体化治疗提供