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揭秘HIF-1α调控ET-1表达在高糖诱导肾小管上皮细胞转化分化中的核心机制

一、引言

1.1研究背景

糖尿病肾病（DiabeticNephropathy，DN）作为糖尿病最为常见且严重的微血管并发症之一，已成为导致终末期肾病（End-StageRenalDisease，ESRD）的主要病因。随着全球范围内糖尿病发病率的急剧攀升，糖尿病肾病的患病率也随之显著增加。据国际糖尿病联盟（IDF）统计数据显示，2021年全球糖尿病患者人数已达5.37亿，预计到2045年将增长至7.83亿。在糖尿病患者中，约20%-40%会发展为糖尿病肾病，这一比例在不同地区和种族间存在一定差异。在欧美等发达国家，糖尿病肾病在终末期肾病病因中所占比例高达40%以上，而在我国，随着经济发展和生活方式的改变，糖尿病肾病的发病率也呈迅猛上升趋势，目前已成为终末期肾病的第二位病因，仅次于肾小球肾炎，严重威胁着广大患者的生命健康和生活质量。

糖尿病肾病的发病机制极为复杂，涉及多种因素和信号通路的相互作用，至今尚未完全明确。高糖环境被认为是糖尿病肾病发生发展的关键始动因素，它可通过多种途径导致肾脏损伤。其中，高糖诱导肾小管上皮细胞转化分化（Epithelial-MesenchymalTransition，EMT）在糖尿病肾病的进展过程中起着至关重要的作用。正常情况下，肾小管上皮细胞具有极性和紧密连接结构，能够维持肾脏的正常生理功能。然而，在高糖等病理因素的刺激下，肾小管上皮细胞会发生一系列生物学行为的改变，逐渐丧失上皮细胞的特性，如E-钙黏蛋白（E-cadherin）表达减少，同时获得间充质细胞的特性，如α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）和波形蛋白（Vimentin）等表达增加，这种现象被称为肾小管上皮细胞转分化。发生转分化的肾小管上皮细胞迁移和侵袭能力增强，能够分泌大量细胞外基质（ExtracellularMatrix，ECM），如胶原蛋白（Collagen）和纤维连接蛋白（Fibronectin）等，导致细胞外基质在肾脏间质过度沉积，进而引起肾小管间质纤维化，破坏肾脏的正常结构和功能，最终导致肾功能衰竭。众多研究表明，肾小管间质纤维化程度与糖尿病肾病的病情进展及预后密切相关，因此深入研究高糖诱导肾小管上皮细胞转分化的机制，对于寻找糖尿病肾病的有效治疗靶点具有重要意义。

缺氧诱导因子-1α（Hypoxia-InducibleFactor-1α，HIF-1α）作为一种在细胞缺氧应答过程中发挥核心作用的转录因子，近年来在糖尿病肾病的研究中备受关注。正常生理条件下，HIF-1α蛋白在细胞内的表达水平较低，且极不稳定，会被细胞内的脯氨酰羟化酶（ProlylHydroxylases，PHDs）识别并羟基化，进而通过泛素-蛋白酶体途径迅速降解。然而，在缺氧或其他应激条件下，PHDs的活性受到抑制，HIF-1α蛋白的降解过程受阻，从而在细胞内大量积累并进入细胞核。在细胞核内，HIF-1α与缺氧反应元件（HypoxiaResponseElement，HRE）结合，激活一系列下游靶基因的转录，这些靶基因参与调节细胞代谢、血管生成、细胞增殖与凋亡、细胞外基质代谢等多个生物学过程，以维持细胞在缺氧环境下的生存和内环境稳定。在糖尿病肾病中，由于高糖环境导致肾脏血流动力学改变、氧化应激增强以及炎症反应激活等因素，肾脏组织常处于慢性缺氧状态，这使得HIF-1α的表达和活性显著增加。已有研究发现，HIF-1α在糖尿病肾病患者的肾脏组织以及高糖诱导的肾小管上皮细胞中均呈高表达状态，并且其表达水平与糖尿病肾病的病情严重程度密切相关，提示HIF-1α可能在糖尿病肾病的发生发展过程中扮演着重要角色。

内皮素-1（Endothelin-1，ET-1）是一种由血管内皮细胞和肾小管上皮细胞等合成和分泌的生物活性肽，具有强烈的缩血管作用和促细胞增殖、纤维化等生物学效应。在肾脏中，ET-1通过与其受体ETA和ETB结合，调节肾脏的血流动力学、水钠平衡以及细胞外基质的合成与降解。研究表明，在糖尿病肾病患者的血清和尿液中，ET-1水平明显升高，且与尿蛋白排泄量、肾功能损害程度等指标呈正相关。高糖刺激可诱导肾小管上皮细胞和血管内皮细胞合成和分泌ET-1增加，过多的ET-1可通过激活丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen-ActivatedProteinKinases，MAPKs）等信号通路，促进肾小管上皮细胞的增殖、转分化以及细胞外基质的合成，加重肾脏纤维化。此外，ET-1还可通过收缩肾血管，减少