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揭秘VEGF：胃癌与胆管癌侵袭转移的幕后“操控者”

一、引言

1.1研究背景

胃癌和胆管癌作为消化系统中极具代表性的恶性肿瘤，一直以来都是严重威胁人类健康的重大疾病。胃癌在全球范围内广泛分布，其发病率在各类恶性肿瘤中始终处于高位。据相关统计数据显示，每年新增的胃癌病例数以百万计，在我国，胃癌同样是常见的恶性肿瘤之一，其死亡率在各种恶性肿瘤中占首位。尽管随着医疗技术的不断进步，早期胃癌患者通过及时的诊断和有效的治疗，长期生存率有了显著的提高，然而，对于进展期胃癌患者而言，由于肿瘤的侵袭和转移特性，其预后情况仍然不容乐观。肿瘤转移是导致胃癌患者死亡的主要原因，这使得深入探究胃癌的发病机制以及寻找有效的治疗靶点成为了当前医学领域的重要任务。

胆管癌同样是一种侵袭性极高的消化系统恶性肿瘤，其预后极差，患者平均生存时间不足6个月，五年生存率不足10%。胆管癌的致死率高，一方面是因为肿瘤发展迅速，呈多极化浸润性转移，容易侵袭肝脏、胆总管、门静脉、肝动脉、周围淋巴组织和神经；另一方面，患者早期缺乏特异性的临床表现，当出现皮肤发黄、陶土样便、酱油色尿、腹痛等特异性症状时，肿瘤多已发展为晚期，失去了根治性手术切除的机会。目前针对胆管癌的根治性手术方式虽然多样，但手术适应证较为严格，且未行根治性手术切除的患者中位生存时间不足6个月，行根治性手术切除的患者中位生存时间可提高到20-36个月。这表明，除了手术治疗外，探寻新的治疗方法和靶点对于改善胆管癌患者的预后至关重要。

在肿瘤的发生、发展过程中，血管生成起着基础性的作用。肿瘤的生长、侵袭和转移都依赖于新生血管为其提供充足的营养物质和氧气，并带走代谢废物。血管内皮生长因子（VascularEndothelialGrowthFactor，VEGF）作为机体最重要的刺激血管生成的生长因子，能特异性地结合于血管内皮细胞，在体内外都能促进血管内皮细胞增殖，从而成为了肿瘤研究领域的热点。VEGF不仅在正常的血管形成过程中发挥着关键作用，还广泛参与了炎症、创伤愈合、心血管疾病及肿瘤等与血管生成和病变有关的诸多病理过程。

VEGF基因位于人类染色体6p21.3，全长28kb，由7个内含子和8个外显子组成。其表达的VEGF是一种肝素结合型糖蛋白，由2个具有N端序列且分子量相同的亚单位通过二硫键连接而成，分子量34～42kD，等电点＞7.5。通过不同的mRNA剪切，发现由VEGFmRNA编码的人VEGF至少有5种，即VEGF121、VEGF145、VEGF165、VEGF189和VEGF206。这5种多肽具有相同的生物学活性，但其溶解度和对基质蛋白的亲和力又显著不同。例如，VEGF121是可溶性分泌型蛋白质，不能与肝素相结合；VEGF165仅有30％～50％以可溶性方式分泌于细胞外基质，其余部分与细胞膜或基底膜上含有肝素的蛋白聚糖类物质结合；VEGF189和VEGF206几乎结合于细胞膜或基底膜上含有肝素的蛋白聚糖上，在细胞外液中不能测到溶解游离的形式。而VEGF家族包括6个等型，除VEGF-A外还包括VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盘生长因子（PlacentaGrowthFactor，PIGF）。VEGF一般以游离形式发挥作用，结合型VEGF可能是一种储备形式，当机体需要时，通过蛋白水解酶的调节作用，使其释放出来发挥作用，主要作用于增殖状态下的血管内皮细胞。

大量研究表明，VEGF在胃癌和胆管癌的侵袭转移中发挥着重要作用。在胃癌中，VEGF的表达水平与肿瘤的浸润深度、淋巴结转移及临床病理分期密切相关。胃癌患者术前血清VEGF水平高于非肿瘤疾病患者，且术后较术前升高，肿瘤组术后升高更为明显。肿瘤组术前血清VEGF水平、肿瘤组织中的VEGF与浆膜受累、淋巴结转移及临床病理分期有关，术后随访中出现复发转移和死亡的患者，术前VEGF表达较其他患者升高。在胆管癌中，VEGF通过与血管内皮细胞表面的受体结合，激活一系列信号传导通路，促进肿瘤血管生成，为肿瘤细胞的生长和转移提供了有利条件。此外，VEGF还可能通过调节肿瘤微环境，影响免疫细胞的浸润和功能，进一步促进肿瘤的发展。

综上所述，胃癌和胆管癌的高发病率、高死亡率以及治疗困境，凸显了深入研究其发病机制和治疗靶点的紧迫性。VEGF在肿瘤血管生成和侵袭转移中的关键作用，使其成为了研究胃癌和胆管癌的重要切入点。通过实验研究VEGF在胃癌和胆管癌侵袭转移中的作用机制及调控方式，有望为这两种恶性肿瘤的治疗提供新的思路和策略，具有重要的理论意义和临床应用价值。

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