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Toll样受体4在急性胰腺炎相关性肠道损伤中的作用探究：机制、影响与展望

一、引言

1.1研究背景与意义

急性胰腺炎（AcutePancreatitis，AP）是一种常见的急腹症，近年来其发病率呈上升趋势。据英国生物样本库（UKBioBank，UKBB）的队列研究显示，AP发病率从2001年至2005年的每年21.4/10万例增加到2016年至2020年的每年48.2/10万例。AP不仅给患者带来极大的痛苦，还对社会医疗资源造成了沉重负担。其病情轻重不一，轻症患者经积极治疗后预后良好，但重症急性胰腺炎（SevereAcutePancreatitis，SAP）常并发全身炎症反应综合征（SIRS）、多器官功能障碍综合征（MODS）等严重并发症，病死率可高达15%左右，严重威胁患者的生命健康。

肠道作为人体重要的消化和免疫器官，在AP的发生发展过程中扮演着关键角色。当AP发生时，肠道屏障功能极易受损，这会导致细菌或内毒素经多种途径移位，造成肠道菌群移位（BacterialTranslocation，BT）和肠源性内毒素血症（GutOriginEndotoxaemia）。细菌和内毒素的移位又会使胰腺组织继发感染，进而启动SIRS并引起MODS，此过程形成恶性循环，进一步加重病情。研究发现，在SAP早期肠血流量即显著减少，同时发生肠黏膜组织学损害。随着病程进展，循环血量进一步减少，炎症介质过度激活，肠血流量更为下降，肠黏膜损害也进一步恶化。肠道屏障功能损伤在AP的发病机制中占据重要地位，对患者的预后产生着深远影响。

Toll样受体4（Toll-likeReceptor4，TLR4）作为天然免疫的重要组成部分，在识别病原体相关分子模式（Pathogen-AssociatedMolecularPatterns，PAMPs）和启动免疫反应中发挥着关键作用。TLR4主要识别革兰阴性细菌细胞壁成分脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS），与LPS结合后，可活化髓样分化因子88（MyeloidDifferentiationFactor88，MyD88）依赖性和非依赖性两条信号途径。前者活化丝裂原激活的蛋白激酶（Mitogen-ActivatedProteinKinase，MAPK）和核因子-κB（NuclearFactor-κB，NF-κB）信号通路，后者活化NF-κB和干扰素调节因子-3（InterferonRegulatoryFactor-3，IRF-3）信号通路。通过这些信号途径，TLR4诱导炎症细胞释放炎症因子介导炎症反应。在AP相关性肠道损伤中，TLR4可能通过识别肠道移位的细菌LPS等配体，激活下游信号通路，导致炎症因子过度释放，进而加重肠道损伤。深入研究TLR4在AP相关性肠道损伤中的作用机制，对于揭示AP的发病机制、寻找新的治疗靶点具有重要的理论和实际意义。

1.2国内外研究现状

在急性胰腺炎肠道损伤的研究方面，国内外学者已取得了丰硕成果。国外学者早在20世纪80年代就开始关注AP时肠道屏障功能的变化。如美国学者Buchman等通过动物实验发现，AP发生后肠道黏膜通透性增加，细菌移位现象明显增多。此后，众多研究围绕肠道屏障功能损伤的机制展开，涉及微循环障碍、缺血再灌注损伤、炎症介质过度释放以及细胞凋亡等多个方面。国内对AP肠道损伤的研究起步稍晚，但近年来发展迅速。张喜平、张宇等学者对AP肠道黏膜屏障损害机制进行了系统阐述，指出在AP的发生发展过程中，胰腺组织出血坏死，磷脂酶A2、弹力蛋白酶被激活及过度的炎症反应诱导产生大量的细胞因子、血管活性物质，加上某些药物及造影剂的影响，直接或间接地导致了微循环功能障碍，这是肠道屏障功能损伤的重要原因。

在Toll样受体4的研究领域，国外起步较早且研究深入。1997年，Medzhitov等首次发现人类Toll样受体，并指出其在激活先天性免疫中的重要作用。随后，对TLR4的结构、功能及信号转导通路的研究不断深入。研究明确了TLR4主要识别革兰阴性细菌细胞壁成分脂多糖，与LPS结合后可活化髓样分化因子88依赖性和非依赖性两条信号途径，通过这些信号途径诱导炎症细胞释放炎症因子介导炎症反应。国内对TLR4的研究也逐渐增多，涉及TLR4与多种疾病的关系，如动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、胃癌等。在AP相关性肠道损伤中，国内有研究初步探讨了TLR4的作用，发现AP时肠道组织中TLR4表达上调，可能参与