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羟丙基倍他环糊精用于注射剂应慎重

羟丙基倍他环糊精用于注射剂应慎重

发布时间:10/10/20099:28:00AM

羟丙基-β-环糊精是β-环糊精经羟烷基化的衍生物，其水溶性较好，

对难溶于水的药物有较显著的增溶效果，国外已将其用于注射剂的增

溶剂。该辅料已收载于欧洲药典（第四版）增补版。虽然羟丙基-β-

环糊精本身的临床前安全性已具备了一定的试验基础，静脉制剂的临

床试验正在进行中，但到目前为止人们对其安全性了解并不深入，应

继续对其进行深入研究，进一步暴露其可能存在的毒副作用，而不应

将之作为一种常规辅料广泛应用于注射剂中。

环糊精可以与适当大小和极性的物质形成包合物，达到增加难溶

性物质的解度和溶出速率，提高某些物质的稳定性和生物利用度，实

现液体物质粉末化等目的。在该类产品中，β-环糊精的应用最为广

泛。β-环糊精可用于口服给药，因为其水溶性较低，非肠道给药可能

造成肾脏损害、引起溶血及注射部位坏死等毒副反应，而无法满足静

脉给药的需求。羟丙基-β-环糊精是β-环糊精上的羟基被取代的衍生

物，具有水溶性大、肾毒性低、溶血作用小、安全性高等特点，而且

安全数据收集比较广泛，毒副反应较少，是第一个可用于注射制剂的

环糊精衍生物，并日益受到关注。

作为一种较新的药用辅料，羟丙基-β-环糊精由于具有较好的水

溶性和对难溶性药物良好的增溶效果，在我国得到了相当的重视。除

了有大量的研究报道外，国家食品药品监督管理局已经批准地高辛口

服液及羟丙基-β-环糊精(辅料)进行临床试验。此外，还有有关其增

溶的青蒿素类静脉注射剂的报道。

虽然羟丙基-β-环糊精具有良好的水溶性和增溶效果，但美国食

品药品管理局（FDA）到目前为止仅批准了伊曲康唑注射液以及左炔诺

孕酮长效皮下植入剂使用该辅料。国内有两家该辅料的生产商连同相

对应的制剂正在进行临床研究，目前尚未批准生产。有资料显示，该

辅料有一定的肾毒性和溶血性，也有致癌性，而且可能存在未知的更

严重的毒副作用。

羟丙基-β-环糊精由于能够不同程度地改变主药固有的药动学特

性、组织分布特性等，可能导致安全性和有效性的问题，所以不能作

为普通的注射剂辅料使用，选择其作为粉针剂的增/助溶剂时应慎重。

使用该增溶剂的具体品种如欲申请进行临床试验，需要提供充分的安

全性依据；即使注射级羟丙基-β-环糊精获准上市，使用该增溶剂的

注册分类5品种也可能因为上述原因而需要进行临床试验。根据实践经

验以及国家食品药品监督管理局的现有资料分析，使用羟丙基-β-环

糊精必须注意以下问题：

首先是制剂中羟丙基-β-环糊精的用量和浓度。用量过大，可能

造成肾毒性等毒副反应，以该辅料作为增溶剂的药品不适合做成大容

量注射液，可以考虑制成水针。其次是辅料来源问题。虽然国内已有

注射级羟丙基-β-环糊精进入临床研究，但目前尚未批准生产，所以

迄今为止，国内只有口服及外用级批准文号。第三是处方稀释后药物

的行为——加水稀释是否会出现析出问题尚不确定。虽然有文献研究

表明，羟丙基-β-环糊精本身在水中易溶，且形成的可溶复合物为AL

型，即药物浓度与环糊精浓度成正比增加，但涉及到具体的品种时，

结果可能有所不同。第四是包合方法。环糊精包合物的制备方法很

多，必须选择可以实现大生产的方法。在挥发油的环糊精包合工艺

中，实验室有时采用磁力搅拌器进行包合，或采用超声法包合，这些

方法在大生产中无法实现，需要根据实际情况改用胶体磨或搅拌浆法

等进行包合，实验室摸索的最佳包合工艺条件在中试时也需要重新优

选，而不是直接套用实验室的条件。

目前，羟丙基-β-环糊精用于静脉给药制剂的相关研究非常活

跃，但是的产品不多，这说明还存在许多问题待解决。如对羟丙基-β

-环糊精及其包合物在体内的安全性了解尚不深入，无法准确预测其在

体内的分布规律等。我们应该清楚地认识当前的研究现状，在注册时

要根据具体的品种、处方、适应证、用法用量、治疗周期等综合考

虑，以保证临床使用的安全性和有效性，并充分