先导化合物的优化专家讲座.pptVIP

SAR先导化合物的优化专家讲座第1页

第二节药效基团Ehrlich1909年最早提出药效团概念药品药理作用或毒性归因于一些特定化学活性基团解释了含有类似结构化合物有相近药理活性事实先导化合物的优化专家讲座第2页

先导化合物的优化专家讲座第3页

药效团是药品分子与受体结合产生药效作用最基本结构单元在空间分布许多药品展现活性所需要药效基团比较复杂,可称为结构片段和亚结构先导化合物的优化专家讲座第4页

第三节药动团影响药品吸收,分布,代谢,排泄过程药动团能够看作是药效团载体药动团通常能够模拟自然界存在物质,如经过主动运输到靶处先导化合物的优化专家讲座第5页

一,天然氨基酸L-氨基酸或二肽能够在体内被主动运输。枯草杆菌溶素和抗芽孢菌素能够被细菌主动运输,抑制壳多糖合成酶活性先导化合物的优化专家讲座第6页

间氟苯丙氨酸连接D-丙氨酰-D-丙氨酸二肽链,提升了向细菌和霉菌主动运输穿透速率先导化合物的优化专家讲座第7页

肿瘤细胞在某个时期合成蛋白质速率很高,要求氨基酸在细胞内快速聚集先导化合物的优化专家讲座第8页

含天然谷氨酸化合物可选择性浓集在肾脏,肾脏中富含谷氨酰转肽酶选择性在肾脏中起到扩张肾血管作用先导化合物的优化专家讲座第9页

二,磷酸基磷酸基是组成核酸组分之一。药品分子中连接磷酸基团有利于向细胞内转运先导化合物的优化专家讲座第10页

抗病毒药品磷霉素先导化合物的优化专家讲座第11页

抗感染药品,主动转运到细菌或者真菌渗透酶上,阻止细胞壁合成先导化合物的优化专家讲座第12页

将雌激素作为载体,磷酸基引如为了使雌氮芥在前列腺癌组织中水解产生药效基团雌激素是为了使药品含有趋性器官药动团先导化合物的优化专家讲座第13页

先导化合物的优化专家讲座第14页

骨溶解或硬化症是因为成骨细胞或破骨细胞之间功效失去平衡氯磷酸和唑磷酸含有二膦酸结构药品,作为磷酸类似物,拮抗膦酸作用,直接抑制破骨细胞,间接刺激成骨细胞功效先导化合物的优化专家讲座第15页

先导化合物的优化专家讲座第16页

阿地氟韦为开环磷酸酯。抗病毒药品磷酸作用:增加水溶性和模拟核苷酸，有利于病毒摄入先导化合物的优化专家讲座第17页

先导化合物的优化专家讲座第18页

三糖基糖与氨基酸和核苷酸一样是储存和携带信息载体,因而在分子识别和细胞间信息交换起主要作用先导化合物的优化专家讲座第19页

先导化合物的优化专家讲座第20页

先导化合物的优化专家讲座第21页

先导化合物的优化专家讲座第22页

四胆酸肝脏细胞中有胆酸转运系统,对胆酸有较强亲和力。引入胆酸后,赋予药品以肝靶向特征先导化合物的优化专家讲座第23页

五,其它1，改变亲酯性:如延长碳链，或用烷氧基取代非必须羟基2改变电性:比如苯环上引入氟原子改变立体性:引入较大基团，以保护代谢敏感或易受攻击基团先导化合物的优化专家讲座第24页

第四节毒性基团先导化合物的优化专家讲座第25页

含有毒性基团普通是含有亲电基团性质，在生理条件下与体内核酸，蛋白等发生取代反应药品分子中主要亲电基团有以下数类:环氧化合物和可生成阳离子化合物磺酸酯和卤代硫醚COCH2Cl，SCH2CH2Cl，N（CH2CH2Cl）2先导化合物的优化专家讲座第26页

基团改变对活性影响先导化合物的优化专家讲座第27页

一,酸性和碱性基团先导化合物的优化专家讲座第28页

一,酸性和碱性基团酸性和碱性基团都是极性基团,对药品物理化学性质影响较大分子中引入羧基对活性影响,取决于原来分子大小,或者说在羧基在分子中占比重。假如原分子较小,则羧基引入会改变生物活性,往往使原活性消失,毒性减小,但有时也产生新活性先导化合物的优化专家讲座第29页

药品pka大于10,难以被吸收进入中枢神经系统。碱性基团包含胺,脒,胍和含氮杂环伯胺生物活性特异性比对应仲胺和叔胺强,二胺或多胺生物活性较强先导化合物的优化专家讲座第30页

二,酰基在酰胺,酯和酸酐中酰基生物活性,普通是因为参加了机体或病原体酰化反应。先导化合物的优化专家讲座第31页

乙酰水杨酸青霉素或头孢类抑制细菌细胞壁生物合成转肽反应先导化合物的优化专家讲座第32页

三烷基烷基变换能够影响各种物化性质，如溶解度，分配系数，离解度，共价键反应性和分子构象等甲基地位比较特殊:活性分子中引入一个或多个甲基可产生各种效应如:苯P=135，甲苯P=490；乙酰胺P=83，丙酰胺P=360，加入一个甲基lgP增加0.56先导化合物的优化专家讲座第33页

在支链上引入甲基，有利于在水中溶解，如:正戊醇溶解度2.4克，2-甲基丁醇4.9克，2，2-二甲基丙醇12.2克，