精准医学与MEN1课件.pptx

精准医学与MEN1

多发性内分泌腺瘤病1型

（Multipleendocrineneoplasiatype1,MEN1）同一患者身上同时出现或先后发生两种或两种以上内分泌腺瘤或增生而产生的一种临床综合征常染色体显性遗传性肿瘤综合征,发病率1/3万-1/5万。外显率高,临床表现非常多样MEN1又称为Weber综合征，其男女发病率相等，80%的患者在50岁以前发病MEN1以甲状旁腺、胰腺内分泌肿瘤和垂体肿瘤组成为特征，其症状和体征取决于累及患者肿瘤的类型

历史1953年Erdhim描述了肢端肥大症合并三个甲状旁腺增大的病例1954年Underdahl报道了8个合并垂体、甲旁腺和胰岛细胞瘤的病人1959年Wermer发现上述综合征为显性遗传模式1961年Hazard首次描述了甲状腺髓样癌的病例1966年Sipple首次描述了合并甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤和甲旁腺腺瘤的病例1974年Sizemore将MEN2分为MEN2A和MEN2B1993/1997年1903年1968年Williams首次描述了合并神经粘膜瘤、甲状腺髓样癌和嗜铬的病例Steiner提出MEN概念，Wermer综合征/MEN1，Sipple综合征/MEN2MEN1和MEN2的致病基因发现

发病机制MEN1基因定位在11号染色体11q13编码一个由610个氨基酸组成的蛋白质，称为多发性内分泌腺瘤蛋白，又称为menin蛋白该蛋白为一种在多种组织表达的核蛋白，其正常功能尚不明确，根据MEN1中menin基因缺陷的状况可推测其为肿瘤抑制基因。约29%散发性甲状旁腺瘤及一部分散发性胰腺内分泌癌、肺类癌也可出现menin基因突变，但此种突变只发生在肿瘤组织而患者体内的正常细胞并没有发生突变，故不形成疾病家族性聚集现象

MEN1是抑癌基因

Multipleendocrineneoplasiatype1(MEN-1)isapredispositiontohyperplasiaoftheparathyroidglands,andtohyperplasiaortumoursoftheanteriorpituitaryandtheendocrinepancreas,andisinheritedasanautosomaldominanttrait.HerewemaptheMEN-1locustochromosome11byfamilystudies,anddemonstratetightlinkagewiththehumanmusclephosphorylasegene.BycomparingconstitutionalandtumourtissuegenotypesofinsulinomasfromapairofbrotherswhohadinheritedMEN-1fromtheirmother,wehaveshownthatoncogenesisinthesecasesinvolvesunmaskingofarecessivemutationatthislocus.

发病机制1、两次打击学说：除通过遗传见于全身细胞的基因缺陷外，在MEN1肿瘤组织中常发现menin另一等位基因也发生缺失，这样在肿瘤组织中menin两个等位基因都发生突变，一个是遗传的，全身细胞都存在，在一些出现肿瘤的特定组织中发生的获得性突变，于是在这些组织中menin两个等位基因功能皆丧失，导致细胞增殖，发生肿瘤2、癌基因激活假说：刺激性G蛋白（Gs）的亚基基因突变，结果使gsp突变，使腺苷环化酶激活，从而导致肿瘤发生。3、染色体不稳定假说：从MEN-1病人所得的淋巴细胞有gsp和染色质型异常，且姐妹染色质交换频率增加，染色体的裂解比正常对照者增多。这些现象常见于有恶变倾向的常染色体隐性遗传性疾病中。但是MEN-1为常染色体显性遗传性疾病，因此，这一假说是否适用MEN-1的发病机制未能确定。

抑癌基因与肿瘤发生

Knudson的两次打击学说抑癌基因导致肿瘤发生的经典模型

MEN1的临床特点常染色体显性遗传50岁以前发病甲状旁腺、胰岛细胞和/或垂体肿瘤为特征其他：肾上腺肿瘤、胸腺类癌等两个以上MEN1肿瘤或者一个肿瘤加阳性家族史即可明确MEN1的临床诊断

MEN1肿瘤组分2003.5-2014.1年瑞金医院共诊断51例MEN1患者共发现131个肿瘤，最常见的肿瘤组分是甲旁腺（29.8%）、垂体瘤（22.9%）和胰岛素瘤（12.2%）

MEN1-甲旁亢治疗原则手术指征：血钙3.0mmol/L，尿路结石