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抗抑郁类药物地昔帕明辅助肿瘤治疗的研究进展

摘要：

地昔帕明为常见的三环类抗抑郁药物，三环类抗抑郁药在临床上的代表药还有多塞平阿米替林等。这类药物可抑制5-HT和NA的神经末梢重吸收、突触前膜再摄取，还有抗胆碱能作用。但由于药物起效慢、依从性差、缺乏选择性而在临床上存在严重的毒副作用。目前主要用于重度抑郁症。

肿瘤病人的抑郁症发病率高出一般人群3倍，临床上在对此类病人使用地昔帕明用于肿瘤病人的抑郁症治疗时，发现其不止有助于改善肿瘤病人的抑郁症状，提高机体的免疫功能，缓解肿瘤引起的疼痛，从而提高生存质量，其同时增强了化疗药物对肿瘤细胞的杀伤作用，逆转肿瘤的多药耐药性。

关键词：地昔帕明、辅助肿瘤治疗、逆转耐药性。

正文：

本文就地昔帕明增强化疗药物对肿瘤的杀伤效果和逆转肿瘤多药耐药性两方面进行举例说明。

地昔帕明通过CYP系统与一些抗癌药物相互作用以增强后者吸收

药物相互作用(DDI)是指合并用药改变了另一个药物在某一剂量时的特性、作用强度或持续作用时间。DDI是由相关药物的药效学(PD)和药代动力学(PK)特性决定的。

肝脏细胞色素P450系统(CYP)是药物代谢的主要位置，也是药物相互作用发生的位置。对于口服药物，消化道壁的CYP3A也可能是主要的药物－药物，药物－外源物质相互作用的调节因素之一。很多抗癌药物由CYP3A4系统清除，例如，乳腺癌术后化疗常用药物:CTX.异环磷酰胺和紫杉醇类等。因此，抗癌药物与非细胞毒性药物之间，只要通过相同的CYP系统，均存在药物间相互作用。所以CTX．异环磷酰胺和紫杉醇类，与其他CYP3A4代谢药物联合，存在明显危险性。地昔帕明主要在肝脏代谢，通过肝脏细胞色素P450系统代谢，虽然地昔帕明对肝线粒体CYP2D6的抑制作用较大多数选择性5－HT再摄取抑制剂为小，但是在与上诉药物联合应用时，仍应注意减少剂量，防止药物毒性作用。必要时可监测地昔帕明浓度。CYP2D6酶对中国患者尤为重要,有研究表明,中国人的CYP2D6酶缺失的发生率极低,这也就意味着中国人受CYP2D6酶影响的可能性增加,因此更应该选择受CYP酶影响小的药物,以尽量减少DDI。三环类抗抑郁药如地昔帕明是相对对肝线粒体CYP2D6的抑制作用较小的药物。一般初始剂量从小剂量开始(10-25mg)，特别是病情较重的病人,逐步递增剂量,癌症病人产生药效所需的药物剂量(25-125mg/d)较一般人产生药效的剂量(150-300mg/d)低，以防止不良反应的发生。

地昔帕明对脑胶质瘤C6细胞有增殖抑制和凋亡诱导作用

上海第二医科大学药理学教研室采用大鼠脑胶质瘤6C细胞作为研究三环类抗抑郁药地昔帕明(DMI)的工作模型，观察DMI对6C细胞增殖抑制和诱导细胞凋亡的作用，从而为三环类抗抑郁药作为肿瘤辅助治疗提供新的理论和实验依据。而在此实验之前，已有实验证明DMI能抑制钙调蛋白，从而抑制细胞的增殖，并且具有协同化疗药物博莱霉素及替尼泊昔对肿瘤细胞的细胞毒作用，逆转抗药性。

本实验结果显示DMI使细胞阻滞于G0-G1期，并可诱导细胞凋亡，星典型的调亡形态和C6凋亡峰特征，蛋白合成抑剂可显著抑制细胞凋亡的发生，表明所诱导的细胞的凋亡须依赖生物大分子的合成。大量研究表明，许多基因包括癌基因和抑癌基因参与了细胞凋亡的调控，bcl-2基因是最受关注的抑制细胞凋亡的基因。bcl-2基因可延长细胞寿命，bcl-1蛋白与出bex蛋白形成异源二聚体，抑制凋亡的发生。对细胞“2蛋白的下调可能是其诱导细胞凋亡的重要机制之一。DMI诱导细胞亡的深人的机制研究仍在进行之中。

参考文献：

《抗抑郁药的临床应用研究》（郭梅）

《抗抑郁药地昔帕明与抗癌药物的相互作用》（杜佳）

《地昔帕明对脑胶质瘤C6细胞的增殖抑制和凋亡诱导作用》

《抗抑郁药地昔帕明辅助肿瘤治疗的药理和临床应用进展》