药物性肝损伤.pptVIP

由新概念定义的DILI发病机制三个主要连续的步骤：1）药物及其代谢产物首先引起直接的细胞应激（内源性途径）；2）触发免疫反应（外源性途径）3）直接损伤线粒体功能，同时“初始打击”也可能直接导致线粒体通透性转变，触发细胞凋亡或坏死。发病机制：“上、下游”事件+三个连续步骤第17页,共44页，2024年2月25日，星期天DILI的临床表型（一）临床生化指标的阈值符合以下任何一条，可达到药物性肝损伤生化学诊断标准：1、ALT水平≥5ULN；2、ALP水平≥2ULN，特别是伴5’-核苷酸酶或γ-GT升高，但没有骨病者；3、ALT水平≥3ULN，同时总胆红素≥2ULN。第18页,共44页，2024年2月25日，星期天（二）确定DILI的类型肝损伤类型由R值确定R=(ALT/ULN)/(ALP/ULN)肝细胞型：R≥5混合型：2R5胆汁淤积型：R≤2第19页,共44页，2024年2月25日，星期天陈成伟.药物与中毒性肝病[M].上海：上海科学技术出版社，2013（三）DILI病理半定量评分系统第20页,共44页，2024年2月25日，星期天DILI的诊断一、诊断评估1、因果关系评估：明确：可能性95%高度可能：可能性为75%~95%很可能：可能性为50%~75%可能：可能性为25%~50%不可能：可能性为25%信息不充分：缺乏病史或实验室结果，无法评估。第21页,共44页，2024年2月25日，星期天DILI的诊断2、严重指数评估1+（轻度）：ALT、ALP水平升高，TBIL42.5umol/L（2.5mg/L)，INR1.5。2+（中度）：ALT、ALP水平升高，TBIL≥42.5umol/L（2.5mg/L)，INR≥1.5。3+（重度）：ALT、ALP水平升高，TBIL≥42.5umol/L（2.5mg/L)，INR≥1.5，且需住院治疗。4+（急性肝衰竭）：ALT、ALP水平升高，TBIL≥42.5umol/L（2.5mg/L)，INR≥1.5，且至少出现下述之一：（1）有肝功能失代偿征象；（2）出现认为与DILI相关的其他器官功能衰竭。5+（致命）：因DILI死亡或需要进行肝移植。第22页,共44页，2024年2月25日，星期天1993年Danan的量化评分表第23页,共44页，2024年2月25日，星期天Danan的量化评分表最后判断非常可能：8很可能：6~8可能：3~5不像：1~2无关：≤0慢代谢型药物除外第24页,共44页，2024年2月25日，星期天RousselUclaf因果关系评估法（RUCAM）RUCAM因果关系评分法.doc高度可能：8很可能：6~8可能：3~5不可能：1~2排除：≤0第25页,共44页，2024年2月25日，星期天RUCAM操作细则一、R值计算及注意点R=(ALT实测值/ALTULN)/(ALP实测值/ALPULN)1、ULN为正常值上限2、肝细胞型：R≥53、混合型：2R54、胆汁淤积型：R≤2注意：（ALP水平升高：儿童、骨病患者、妊娠妇女）第26页,共44页，2024年2月25日，星期天RUCAM操作细则二、7类因素的计分方法（一）从服药到起病时间（TTO）：“潜伏期”从服药第1日（0d）到出现第1个提示DILI的症状、体征或实验室检查异常（不论哪一项首先出现）。RUCAM因果关系评分法.doc但对慢代谢药物，如胺碘酮、来氟米特、克拉维酸盐等例外，这些药物的肝损伤可发生在停药后30天，甚至达到数年。第27页,共44页，2024年2月25日，星期天二、7类因素的计分方法（二）病程如果仍继续用药，则此项记0分。若停药后ALT下降没有超过50%，或ALT复升，计为-2分。要求对肝细胞型患者在停药后随访30日。要求对胆汁淤积型及混合型患者在停药后随访180日。ALT水平下降的百分数=100%×（ALT峰值-ALT值）/（ALT峰值-ALTULN）第28页,共44页，2024年2月25日，星期天二、7类因素的计分方法（三）危险因素1、饮酒：每天折合乙醇量20g（女性）或30g（男性）2、妊娠：界定为在肝损害起病后90天内发生的妊娠（四）同时应用的药物1、该项目不考虑肝损伤类型2、无同时服用其他药物，或其他药物（甚至已知肝损药物）服用与肝损伤起病时间不符，则不计分。3、对未知可引起肝损伤的药物，通常妥善的处理办法是采用5~90天作为“提示性或相符的时间”