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必威体育精装版遗传检测与冠心病风险评估中国专家共识

冠心病遗传风险评估的目的

在心血管领域，遗传检测最早应用于单基因遗传性心血管疾病，如家族性HCM、长QT综合征、FH和马凡综合征等疾病。这些心血管疾病背后的遗传缺陷通常对疾病的发展具有较大的影响，这些遗传缺陷破坏了正常的生物学途径及相关的信号通路，并对最终的疾病临床表型产生显著影响。如HCM的发病和编码肌节蛋白的基因变异有关，与未携带变异基因的HCM患者相比,携带特定变异基因的HCM患者发生心力衰竭或心房颤动的风险可增加2倍。另外，胆固醇升高是冠心病发生发展的重要原因，因此FH患者具有极高的冠心病发病风险。FH的发病机制与LDLR、APOB和PCSK9等基因的变异有关。研究显示，在相同低密度脂蛋白胆固醇(lowdensitylipoproteincholesterol,LDL-C)水平，携带上述基因变异的个体发生冠心病的风险增加3倍。因此，针对上述单基因遗传性心血管疾病，基因检测具有重要的临床意义。然而，由于单基因缺陷通常在人群中的发生率很低，因此上述这些基因检测的方法通常只适用于相对罕见疾病的患者，而对于像冠心病这样的多基因疾病并不适用。但是，冠心病家族聚集发病的临床特点和家族史对冠心病发病的独立影响，提示遗传检测对冠心病的风险评估具有重要价值。因此，越来越多的研究聚焦于遗

传检测对冠心病等多基因疾病发病风险的预测价值。

长期以来，因为家族史被证实是冠心病的独立危险因素，人们一直认为冠心病及其危险因素具有显著的遗传成分。例如，在一项对2万多名欧洲人进行的大规模前瞻性队列研究中发现冠心病家族史与冠心病风险显著增加相关，并且这种风险独立于既往已经确定的Framingham风险评分(Framinghamriskscore,FRS)系统。根据2011—2014年间收集的“美国国家健康和营养调查(NationalHealthandNutritionExaminationSurvey,NHANES)数据，美国约12%的成年人自我报告有明确的冠心病家族史。然而，家族史往往不能提供完整的遗传信息，导致对于家族聚集发病的冠心病个体，是环境因素还是遗传因素起决定作用常常难以区分。另外，尽管目前已经有多个传统的冠心病风险评估模型在临床上应用，但其预测效能依然有待提高。因此，在临床实践中对于冠心病的风险评估加入基因检测数据或许有助于提高对冠心病患者的遗传风

险评估能力。

冠心病遗传风险评估面临的挑战

冠心病和其他常见的心血管疾病被认为是“复杂”的遗传性状，常常由数十个甚至数百个遗传变异共同起作用。这些遗传变异与环境因素及生活方式等有显著的交互作用，共同导致冠心病的发生。目前包括中国人群在内的大规模基因组学研究(genome-wideassociationanalysis,GWAS)已经确定了300余个冠心病易感基因，大多数易感基因对冠心病的作用强

度[比值比(oddsratio,OR)]值在1.05~1.30之间。如定位于染色体

9p21区域的冠心病风险基因位点增加约30%冠心病风险。新近报道的一些和中国人群冠心病相关的基因,如CYP17A1和SEIS等基因的遗传变异也可轻度增加冠心病的发病风险。冠心病易感基因的常见变异相对于单基因罕见变异的作用较小，可能与以下原因有关：首先，迄今为止已确定的大多数冠心病风险变异位于基因组的非编码区，或虽位于编码区但仅仅导致蛋白质氨基酸序列的细微变化或基因产物的调节出现干扰，所产生的生物学后果远不如单基因心血管疾病中关键蛋白的典型破坏性缺陷那么明显。例如，染色体9p21上的主要冠心病风险变异位点距离最近的蛋白质编码基因间隔100000多个碱基，尽管该位点变异所致的功能缺陷仍

然是目前深入研究的热点。

其次，冠心病是无数失调的生物途径相互作用的最终结果，每一条途径都有许多不同基因产物发挥调节作用。因此，与单基因疾病相反，冠心病可能是由多种非常小的“干扰”组成的“多基因”效应引起的，这些干扰是导致最终临床疾病表型的遗传基础。在这些多基因效应所形成的庞大“网络”中，某些遗传缺陷可能被该网络中的其他遗传缺陷吸收或放大，导致许多复杂的基因微阵列累积，从而促进疾病终末表型的发生。由于这些微阵列非常复杂，需要复杂的数学方法来计算和解释。第三，构成冠心病发病基础的风险等位基因通常通过与环境和行为因素的相互作用而发挥作用。例如，最近发现了13个仅与吸烟人群血脂水平相关的基因位点。这些等位基因与调节血脂水平的生物学关联取决于吸烟量的增加。另外，最近一

项大型研究