临床药代动力学.pptVIP

关于临床药代动力学第1页，课件共41页，创作于2023年2月生理条件的改变病理改变直接影响药物的体内过程对药物代谢动力学的影响较大的疾病1，肝功能障碍2，肾功能障碍3，充血性心力衰竭概述4，内分泌疾病第2页，课件共41页，创作于2023年2月第一节肝功能异常时临床药物代谢动力学的改变肝脏疾病时影响药物代谢动力学的因素1.CYP含量和活性下降2.肝清除率下降3.药物与血浆蛋白结合率降低4.肝血流量减少5.首关效应低下和生物利用度增加第3页，课件共41页，创作于2023年2月一、CYP含量和活性下降急性肝病时CYP活性几乎不发生变化或轻度改变慢性肝病、肝硬化时CYP活性明显下降在脂肪肝、酒精性肝炎和肝硬化时仅为正常肝的63％、36％和47％(一）CYP含量减少（二)CYP的活性下降肝硬化时CYP的总量以及CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4的活性均明显降低第4页，课件共41页，创作于2023年2月二、肝清除率下降肝疾患时肝清除率明显降低肝血流量大幅度下降肝硬化时由于肝细胞广泛被破坏，导致CYP的量和功能明显降低，肝内在清除率下降正常人（h）肝硬化（h）氯霉素地西泮茶碱4.646.66.010.45105.628.8肝硬化时半衰期延长的药物加大了药物中毒的危险性第5页，课件共41页，创作于2023年2月三、药物与血浆蛋白结合率降低原因：1、肝脏功能障碍，肝脏的蛋白合成功能下降2、内源性抑制物蓄积内源性抑制物:血浆中游离脂肪酸、胆红素、尿素内源性抑制物能与药物竞争血浆蛋白的结合部位危害：血浆中游离型增多，容易导致药物过量和中毒第6页，课件共41页，创作于2023年2月四、肝血流量减少肝硬化时肝血流量减少的原因正常人肝血流量为心输出量的1/4，约1.5L/min肝血流的75%由门静脉供给，25％来自肝动脉肝硬化时由于肝外侧枝循环的形成，门静脉血流的50－75％不经肝而进入大循环，导致肝血流量明显减少。第7页，课件共41页，创作于2023年2月利用生理学药物代谢动力学模型，药物的肝清除率用下式表示：CLH＝Q×fu×CLint/(Q+fu×CLint)（式1）Q为肝血流量、fu是血浆游离药物浓度与总药物浓度的比例分数、CLint为内在清除率（intrinsicclearance）CLint反映了肝脏药物代谢、排泄的能力。定义为药物在消除脏器中的消除速度与从该脏器流出血液中游离药物浓度的比值当fu×CLintQ时，根据式1，CLH＝Q即药物的肝清除率与肝血流量相等。符合这种条件的药物被称为肝血流限速药物（flow－limiteddrug）当fu×CLintQ时，根据式1，CLH＝fu×CLint符合这种条件的药物被称为肝代谢活性限速药物（capacity－limiteddrug）第8页，课件共41页，创作于2023年2月肝代谢活性限速药物，由于CLH＝fu×CLint，与肝血流量无关即使在肝硬化时肝血流量减少，肝清除率的变化也不明显例：肝硬化时肝代谢活性限速药物华法令的肝清除率下降不明显对于肝血流限速药物，由于CLH＝Q肝血流量明显减少时肝清除率也随之显著下降肝血流限速药物利多卡因第9页，课件共41页，创作于2023年2月五、首关效应低下和生物利用度增加导致药物的首关效应低下的原因1，肝硬化时门静脉回流受阻，肝血流量减少2，肝内在清除率降低3，肝摄取比下降导致生物利用度增加的原因首关效应低下肝高摄取药物如拉贝洛尔、利多卡因、普萘洛尔、喷他佐辛等首关效应明显，AUC和生物利用度增加显著甲苯磺丁脲、茶碱等几乎无首关效应的药物，其AUC和生物利用度变化不明显第10页，课件共41页，创作于2023年2月常见的有明显首关效应的药物维拉帕米尼非地平氯丙嗪地尔硫卓右丙氧芬喷他佐辛拉贝洛尔哌甲酯异丙肾上腺素阿司匹林吗啡哌唑嗪利多卡因硫酸甘油乙酰氨基酚哌替啶米帕明色甘酸钠普萘洛尔氯美噻唑阿普洛尔氢化可的松多塞平左旋多巴咪达唑仑美托洛尔螺内酯去甲替林丙米嗪甲睾酮第11页，课件共41页，创作于2023年2月基于药代动力学的改变，肝疾患用药时的注意事项1.药物的肝清除率下降、2.蛋白结合