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伊普利特治疗心律失常的临床应用与安全性 1 类抗心律失常药物 伊伯特被用作一种新型抗心力衰竭药物，于1995年12月由美国国家食品药品监督管理局（f）批准，用于90天内的持续心室振动（以下简称心室振动）和室间沉降（以下简称室球动物）的快速复发性治疗。在过去的15年里，国外的临床应用经历了许多经验。我国生产的伊布利特于2007年获中国国家食品药品监督管理局 (SFDA) 批准上市, 至今临床应用仅3年, 目前还处于使用初期。近年来, 对药物应用的安全性问题越来越受到重视, 2010年4月ACC/AHA发表的“院内获得性尖端扭抟型室性心动过速 (Torade de Point, TdP) 防治专家共识”则能证实这一趋势。伊布利特在有效与安全方面的双重性十分突出, 一方面抗心律失常作用的有效性高;另一方面, 兼有不良的心脏电生理作用, 能引发一定的TdP。因此, 应用伊布利特有效治疗心律失常的同时, 要严防其可能发生的副反应, 这是临床用好此药的关键, 也是临床的迫切需要。 Ⅲ类抗心律失常药物是一类非特异性或特异性延迟或阻断K+外流的药物, K+通道广泛分布于心脏、心血管等部位。在众多种钾通道中, 最重要的是快速激活延迟整流性钾电流 (Ikr) 通道:其激活、失活都快, 是复极3位相 (快速复极相) 最重要的K+电流。其次是缓慢激活延迟整流钾电流 (Iks) 通道, 其激活和失活慢, 而电流强度大, 主要在复极的2, 3位相末期开放, Iks通道主要分布在心外膜心肌细胞。根据对不同K+通道的作用特点, Ⅲ类抗心律失常药物分为3个亚型:①Ikr阻滞剂:阻断Ikr通道, 包括索他洛尔、多菲利特和伊布利特。②兼有Ikr和Iks阻滞剂:同时阻滞两种通道的药物, 包括胺碘酮和替地沙米 (Tedisamil) 。③Iks阻滞剂:尚无, 正在研制中。 因此, 伊布利特是一个经典的Ikr阻滞剂, Ikr通道在心室肌的内、外、中三层呈均匀分布, 但中层心肌细胞的数量大, 使其对中层M细胞的净效应最强, 对内、外膜心肌细胞影响相对较小, 应用后可使3位相快速复极明显延迟, 进而使QT间期延长。由于对心外膜心肌细胞复极影响较小, 同时使中层M心肌细胞复极时间明显延长, 结果跨室壁的复极离散度明显增大, 进而容易引发TdP。 除能增大跨室壁复极离散度之外, 伊布利特尚有其他不良的心脏电生理作用, 包括激活2位相Na+内流, 这一作用能增强有致心律失常作用的晚Na+电流。此外, 伊布利特还轻度增加2位相Ca2+内流, 引起一定程度的细胞内Ca2+负荷加大, 有利于迟后除极的发生, 进而触发TdP。 既然伊布利特兼有几种不良的心脏电生理作用, 但迄今为止, 为什么伊布利特仍然是新发生的房颤和房扑转复治疗的一线药物呢 2006年ACC/AHA/ESC《房颤治疗指南》中建议, 对于不伴心力衰竭 (简称心衰) 新发生 (90天) 的房扑、房颤患者, 伊布利特的复律治疗属于Ⅰ类适应证。而且在国外, 包括美国至今, 其仍然是心律失常药物治疗领域最活跃的药物之一。有三个主要原因引起这种看似矛盾的状态:①伊布利特明显的疗效:资料表明, 伊布利特转复新发生的房扑有效率高达50%～90%, 转复新发生的房颤有效率为30%～70%, 而且转复心律起效快, 使临床医生十分偏爱;②虽然伊布利特能引发一定数量的TdP, 但绝大多数为非持续性TdP, 不引起严重后果, 仅少数患者发生持续性TdP或蜕化为心室颤动 (简称室颤) 需要电转复治疗;③伊布利特引发的TdP多数发生在高危患者, 患者存在着促发或触发TdP的危险因素, TdP发生前还多有预警心电图的各种表现。因此, 增加TdP的防范意识, 对TdP高危患者更为慎重的用药, 将使绝大多数严重TdP和室颤的发生可以防患于未然, 避免或减少发生。国外的经验表明, 当医生提高了TdP的防范意识后, 则能安全、有效地用好伊布利特。 中国应用伊布利特尽管滞后了10年, 但如果能够认真吸取和借鉴国外应用的经验, 借鉴近年来有关TdP的研究成果及相关的指南意见, 我们则能少走弯路, 较快地用好伊布利特, 为广大患者造福。换言之, 当我们能更深入地理解伊布利特的药代学和药效学特点, 熟悉其存在的不良心脏电生理作用及防范要点后, 中国的临床医生则能大胆地开始使用并逐步娴熟地用好伊布利特, 把可能发生的不良反应降低到最大程度。 为了规范和提高我国伊布利特的临床应用水平, 中国生物医学工程学会心律分会、中国医药生物技术协会心电学技术分会、中国医师协会心血管内科医师分会共同邀请了国内部分心血管病学与心律学的知名专家、经过反复的文献复习、讨论、最终编写了本专家共识。 本共识的数据来源包括:① Pubmed截止至2010年4月关于伊布利特的文献;② 中文数据库