常见化疗辅助用药.docVIP

肿瘤化疗辅助用药研究进展 冯奉义 中国医学科学院肿瘤医院 随着化疗在肿瘤治疗中地位的提高及越来越多新化疗药品的应用，人们对化疗不良反映的认识也更加深刻。化疗的不良反映能够长久或临时影响患者的生活质量，可能限制治疗的剂量及疗程，严重者有时还会危及生命。近年来，化疗辅助药品的发展对化疗疗效的提高及不良反映的减少作出了巨大的奉献。 一.5-羟色胺3（5-HT3）受体拮抗剂 化疗引发的恶心、呕吐是癌症患者最为恐惧的不良反映，对恶心、呕吐控制局限性会产生一系列有关的并发症。化疗引发的恶心、呕吐可分为急性反映、延迟性反映和预期性反映三类。已有多个药品用于化疗引发的恶心、呕吐的控制，如吩噻嗪类、多巴胺拮抗剂、抗组胺药等。自1987年开发出第一代高选择性5-HT3受体拮抗剂恩丹西酮（Ondansetron，枢复宁）以来，一批5-HT3拮抗剂的衍生物相继问世，如格拉司琼（Gramisetron， 康泉，凯特瑞）、托烷司琼（Tropisetron，呕必停）、拉莫司琼（Ramosetron、，奈西雅）、阿扎司琼（Azasetron，苏罗同）和尚未在中国上市的Dolasetrone等。 1.药理学及作用机制 细胞毒性化疗药品引发的恶心、呕吐重要由这些药品造成消化道黏膜损伤开始，特别是回肠黏膜的损伤。黏膜损伤造成肠上皮嗜铬细胞释放5-HT，刺激传入迷走神经的5-HT3受体，从而兴奋呕吐中枢引发呕吐反映，或通过兴奋化学感受器传递至呕吐中枢引发呕吐。5-HT3受体拮抗剂重要通过竞争性地阻断消化道黏膜释放出的5-HT与5-HT3受体结合，从而含有抗呕吐的作用。 运用放射性配体的研究证明，全部5-HT3受体拮抗剂均可选择性地与5-HT3受体相结合，恩丹西酮、格拉司琼、托烷司琼可直接与5-HT3受体相结合，并且与5-HT1、5-HT2、多巴胺D1、D2型受体、毒蕈碱受体及组胺H1受体均无结合。有研究表明，托烷司琼与5-HT4受体有较弱的结合力。比较恩丹西酮和格拉司琼与5-HT3受体的结合力发现，后者对5-HT3受体有更强的结合。下表简略列出了几个5-HT3受体拮抗剂的药代动力学特点。几个药品口服的生物运用度均高于50%，因此口服应用也是一种较好的途径。这类药品多经肝脏代谢，因此肝功效不良的患者对药品的去除能力有影响。 表1 5-HT3受体拮抗剂的药代动力参数 参数 恩丹西酮 格拉司琼 托烷司琼 健康志愿者 Cmax 102-107ng/ml 57-64.3ng/ml 82ng/ml （剂量） （0.15mg/kg IV） （40ug/kg IV） （10mg IV） 24.1-52.4ng/ml 3.6ng/ml （8mg PO） （1mg PO） CL 0.26-0.38L/h/kg 0.44-0.79L/h/kg 0.96L/h/kg （剂量） （0.15mg/kg IV） （40ug/kg IV） （重要代谢物） 0.25-0.40L/h/kg 0.41L/h/kg 0.2L/h/kg （8mg PO） （1mg PO） （较少代谢物） T1/2 3.1-6.2小时 6.2小时 7-9小时 （8mg PO） （1mg PO） （重要代谢物） 癌症患者 CL 无报道 0.38L/h/kg 无报道 （剂量） （40ug/kg IV） 0.52 L/h/kg （1mg BID PO） T1/2 无报道 9.0小时 无报道 （剂量） （40ug/kg IV） 口服生物运用度 56% 无报道 52-66% 蛋白结合率 70-76% 65% 59-71% 尿中排出原形药品 5% 12% 21-39% 老人中CL下降 是 是 否 肝功不良CL下降 是 是 是 肾功不良CL下降 无报道 否 是 CL 去除率；Cmax 血浆峰浓度；IV 静脉注射；PO口服；T1/2消除相半衰期 2、临床应用 多数研究证明，5-HT3受体拮抗剂在防治化疗所致急性呕吐方面有效率高、耐受性好，因此现在被大多数医生作为治疗急性呕吐的惯用药品。但是在临床应用中，多个因素能够影响止吐药品的疗效，如化疗药品致吐性的强弱、药品的剂量、使用方法，患者方面的因素涉及既往与否接受过化疗、年纪、性别、酗酒史等。化疗药品中，顺铂（DDP）是最强的致吐药品，DDP单次剂量超出50mg/m2时，不用止吐药的患者中90%会出现急性呕吐。 （1）中度致吐性药品所致恶心呕吐的治疗 5-HT3受体拮抗剂对中度致吐性药品所引发的恶心呕吐均明确有效。单药应用时， Dolasetrone的完全控制率为44-83%，恩丹西酮的完全控制率为50-89%，格拉司琼为50-76%，托烷司琼为75%左右。但由于鉴定有效的原则不同，很难将不同研究的成果进行直接比较。 周际昌等在193例患者中进行了一项开放的、多中心的研究探讨了恩丹西酮防止非顺铂