2023基于自然杀伤细胞的免疫逃逸和治疗机会 .pdfVIP

2023基于自然杀伤细胞的免疫逃逸和治疗机会 癌症的免疫治疗开启了肿瘤治疗的新一篇章，是肿瘤治疗的一次革命。但 免疫治疗在临床应用中出现的应用的局限性仍是目前治疗的难点，其中克 服肿瘤细胞的免疫逃逸有望突破免疫治疗的瓶颈。目前在免疫治疗领域, 具有重要潜力的一种免疫细胞是自然杀伤细胞(natural killer r NK)细胞。 《中国癌症研究》 文杂志(Chinese Journal of Cancer Research, CJCR) 2023年第3期发表吉林大学第一医院肿瘤研究所王宇峰教授和吉林大学 第一医院妇产科中心肿瘤妇科张松灵教授团队的综述文章：Immune evasion and therapeutic opportunities based on natural killer cellso 文章从NK细胞相关的肿瘤免疫逃逸机制入手，综述治疗现状，力图寻找 更好的治疗以及联合治疗机会。 NK细胞 NK细胞属于先天性免疫细胞,可在不依赖抗原的情况下，杀伤病毒感染 和恶性转化的细胞，在肿瘤免疫中起到免疫监视、细胞杀伤作用。NK细 胞与 细胞具有相似的生物学特性，但缺乏真正的抗原特异性,对致瘤威 胁反应较早，因此，人们对NK细胞作为免疫治疗候选者的兴趣呈指数级 增长。CAR-NK也迅速的进入了免疫学家的研究行列，在来自于脐带血的 CAR-NK细胞的临床试验中，已证明了有效的临床疗效(NC , 并且，CAR-NK细胞的给药与细胞因子释放综合征、神经毒性或移植物抗 宿主病的发生无关。这些结果奠定了 NK细胞在未来免疫治疗的重要性。 NK细胞表达多种活化和抑制受体,这些受体介导的信号之间的平衡决定 NK细胞功能的调节/诱导。基于NK细胞的免疫逃逸也被描述为实现 NK细胞活性的下调。例子 包括HLA-E的表达,通过肿瘤细胞脱落MICA 和MICB下调激活受体NKG2D ,以及 包括PD-1和 IGI 在内的免疫检 查点上调。所以,文章就这几点进行深入的免疫逃逸机制综述,并阐述现 有的基于逃逸机制的治疗现状及治疗机会。 基于NK细胞的肿瘤免疫逃逸的主要机制 NKG2D是NK细胞的激活受体，但会由于各种原因导致其下调，从而抑 制NK细胞的功能。肿瘤细胞表面的NKG2D配体MICA/ B的切割脱落导 致NK细胞表面NKG2D受体的下调或降解。某些肿瘤细胞可大量分泌 sMICA。 肿瘤微环境中存在的 GF-。也会通过下调NKG2D的表达从而抑 制NK细胞的功能。 NKG2A\ PD-1\ IGI 是NK细胞表面具有代表性的抑制性受体。肿瘤微环 境中存在的 GF书会通过上调NKG2A 的表达从而抑制NK细胞的功能。 肿瘤微环境中的肿瘤细胞、巨噬细胞以及树突状细胞可通过高表达HLA-E , 从而向NK细胞传递负信号。 NK细胞可通过胞啃作用从肿瘤细胞上获得PD-1。在NK细胞内，糖皮质 激素与IL-12、 IL-15和IL-18—起可上调PDCD1的转录，从而增加PD-1 的表达。在多种因素的影响下， 肿瘤细胞PD-L1/ L2表达上调，其中， IFN- Yf乍用最强。肿瘤微环境中的IFN-y不仅可上调肿瘤细胞上的配体，还可增 加髓系细胞表面配体的表达，从而向NK细胞传递负信号。 IGI 配体在肿瘤细胞上高表达， 可通过与 IGI 结合抑制N K细胞功能。 微环境中的MDSC可产生活性氧(reactive oxygen species, ROS),后者 上调了 MDSCs上的CD155表达。还有，核梭杆菌表面的faap2蛋白与 IGI 结合也可抑制NK细胞的体外细胞毒性。 基于免疫逃逸机制的治疗 NK细胞的激活相对简单。NK细胞的效应功能依赖于激活和抑制信号的整 合。文章对激活受体NKG2D相关的免疫逃逸机制以及相应的治疗现状进 行了综述,认为激活NKG2D同时靶向MICA脱落会是一个增强NK细胞 活性的策略。而对于NK细胞表面的抑制性分子NKG2A ,突出的特点是 用于联合治疗时其自身的毒性作用较小，会是一个较好的联合治疗伴侣。 PD-1/ PD-L1靶点已经在免疫治疗的舞台大放异彩，但仍然获益小部分患 者,若同时与增强NK细胞功能进行联合治疗,比如增强NK细胞活性或 特异性，这不仅能克服其免疫逃逸方面的机制,并且还能通过NK细胞介 导的ADCC发挥进一步的功能。之后的研究应定位于增加NK细胞的持久 性以及增加NK细胞免疫浸润的数