药物不良反应遗传背景与个体化合理用药.pptVIP

另一项研究表明，携带一种突变等位基因(*2或*3)的病人，达到治疗浓度平均所需的苯妥英钠剂量(199 mg/d)比平均常规剂量(314 mg/d)低37%(P 0.01)；其中： 47%的突变基因携带者，所需维持剂量200 mg/d； 58%的正常基因型患者，所需维持剂量300 mg/d； 研究者建议，对患者进行基因分型，并在此基础上调整药物剂量，将有助于降低与苯妥英血药浓度相关的不良反应。 CASE 3 Holstein在一项关于有严重低血糖症患者的回顾性病例对照组研究中发现，CYP2C9慢代谢者基因型在严重低血糖患者中的发生率明显要高于对照组。 研究调查指出，CYP2C9的基因型*2/*3和*3/*3（即慢代谢者基因型，据报道其代谢活性只有野生型CYP2C9*1的10～20%）是在白人患者中用磺脲类治疗引发严重低血糖的危险因素，原因是其对药物代谢清除减慢。 Association between CYP2C9 slow metabolizer genotype and severe hypoglycemia on medication with sulfonylurea hypoglycemic agents. Br J. Clin Pharamacol 2005; 60: 103~6. CYP2C19（美芬妥英羟化酶） CYP2C19多态性的发现源于抗癫痫药美芬妥英代谢的多态性。依据美芬妥英代谢，可将人群分为CYP2C19的EMs和PMs，白人PMs仅有3% ~ 5%，黄种人中PMs却高达占12% ~ 23%。 CYP2C19至少有7种以上突变，可导致代谢酶缺失,或者氨基酸序列改变而影响酶催化活性或使酶失活。最主要的突变是CYP2C19*2和CYP2C19*3。 CYP2C19代谢药物有质子泵抑制剂(奥美拉唑、潘托拉唑及兰索拉唑等)、抗焦虑药安定、抗癫痫药美芬妥英、抗疟药氯胍和某些抗抑郁药。 CASE 1 以安定为例，CYP2C19*2纯合子(PMs)血药浓度半衰期(84小时)比CYP2C19*1纯合子(20小时)长4倍多，比突变杂合子(64小时)长1.3倍。 对PMs来说，更易发生由于安定血药浓度过高引发的副作用，如镇静作用延长，甚至意识丧失。 亚洲人突变等位基因频率高于欧洲人，相应PMs也较多，所以使用安定时要注意剂量的调整。 CASE 2 有研究表明以奥美拉唑(20 mg/日，6 ~ 8周)和阿莫西林(2000 mg/日，2周)联合治疗胃和十二指肠溃疡； CYP2C19 PMs的治愈率(100%)； CYP2C19 EMs的治愈率(野生型杂合子为60%，纯合子为29%) ； 这与PMs的奥美拉唑血药浓度显著升高有关。 II相代谢酶 N-乙酰基转移酶(NAT) 在II相代谢酶多态性研究中，NAT研究得最早也最为清楚。人类NAT有两种：NAT1和NAT2，涉及乙酰基代谢的为后者。 NAT2位于第8号染色体，野生型等位基因（NAT2*4）不存在点突变；快乙酰化代谢者的基因型为的纯合子(EMs)或杂合子(IMs)，为显性性状； 慢乙酰化代谢者为各种突变等位基因的组合，表现常染色体隐性单基因遗传特征。 PMs发生率白人为50%~59%，中国人为20%，日本人为8%~10%，最高的是埃及人，为92%。 表2. 乙酰化代谢多态性与药物效应 药物 表型 临床反应 异烟肼 慢型 常规剂量易引起外周性神经性疾病； 与异烟肼联合使用，苯妥英钠的副作用加大； 非东方人同时服用异烟肼和利福平时， 血浆胆红素和转氨酶浓度升高 快型 日本人和中国人易引起肝毒性； 以1周1次的剂量治疗开放性结核疗效较差 肼屈嗪 慢型 产生抗核抗体，导致系统性红斑狼疮形成 快型 治疗高血压时需加大剂量 柳氮磺胺吡啶 慢型 抗类风湿关节炎的效果较好； 血液系统和胃肠道的不良反应较严重 快型 高铁血红蛋白浓