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生物电子等排原理张青第1页/共16页 氢化物取代规律氢化物取代规律描述了具有相同价电子数但不同原子数的官能团之间的理化性质具有相似性，它的含义为：从周期表第IV A 起，任何一种元素与一个或几个氢原子结合形成的分子或原子团称为假原子，假原子之间互为电子等排体。如-CH3 、-NH2 、-OH 与F 相似，可看成是假F 原子；-CH2 和-NH 与O 相似，可看成是假O 原子；- CN 、-OCN、-SCN 与卤素相似，可看成是假卤素。第2页/共16页 生物电子等排体的主要类型生物电子等排体分为经典的生物电子等排体和非经典的生物电子等排体这两大类。经典的生物电子等排体的形状、大小和外层电子构型大致相同，在构成基团的原子数、价键数、不饱和程度及芳香性等方面也极其相似，根据Erlenmeyer氢化物取代规律，可分为一价、二价、三价、四价及环内等价五大类。第3页/共16页 经典的生物电子等排体一价基团的生物等电子排体二价基团生物电子等排体三价基团生物电子等排体四价基团生物电子等排体环内互换的生物电子等排体第4页/共16页 一价生物电子等排体异丙肾上腺素索特瑞醇将异丙肾上腺素上的间位羟基用甲磺酰氨基进行取代，可以得到索特瑞醇，后者仍可保持对β受体的拮抗作用，用作抗心律失常和抗高血压药。由于甲磺酰氨基不能被O-儿茶酚甲基转移酶代谢失活，因而延长了索特瑞醇的作用时间，并且提高了其生物利用度。第5页/共16页 二价生物电子等排体酚妥拉明HONG等人利用生物电子等排原理设计合成了一系列酚妥拉明类似物。他们将酚妥拉明(4)上与环相连的C原子替换为N，经过修饰和改造合成了化合物(5)和(6)，通过药理学试验发现，这两种新化合物对小鼠肾上腺素受体的活性分别是酚妥拉明的1.6倍和4.1倍。第6页/共16页 三价生物电子等排体三价电子等排体应用最多的是-N=与-CH=的互换，主要以环内居多。抗抑郁药地昔帕明、阿米替林和普罗替林是三环系抗精神病药物，相互之间是三价原子等排变换的成功实例。应当指出，由于中间环的变化，三环的拓扑形状是不同的。第7页/共16页 四价生物电子等排体四价电子取代中常用的是季胺盐中氮原子与季碳原子的替换。构效关系研究表明，用氨基替换肉毒碱中羟基而产生的类似物，与其四价三甲基胺基团被其电子等排体叔丁基替换产生的类似物具有相似的活性。第8页/共16页 环内互换的生物电子等排体苯环、噻吩的互换以及吡啶、噻唑的替换都是生物电子等排替换中比较经典的运用。在具芳环的药物结构中以环内等价电子等排体在芳环中置换，可以保留原来的生物活性。磺胺类抗菌药磺胺吡啶、磺胺噻唑以及磺胺嘧啶的发展就是其中最为经典的一个例证。Bell等认为磺胺类药物的抗菌作用与其pKa密切相关。环内等价电子等排体引入苯环中将增大芳香环的电负性，使pKa降低，抑菌作用增强，但是pKa有一个适宜的数值，过低时抑菌作用也要降低。第9页/共16页 非经典的生物电子等排体非经典电子等排体不符合经典的电子等排体及电性方面的定义，这类电子等排体通过模拟分子或者基团的空间排列、电性或其他对保持生物活性至关重要的物理化学参数而被运用在药物设计中。最常见的非经典的生物电子等排体的相互取代包括三种类型：基团反转、环的改变和相似极性基团的替换。第10页/共16页 非经典的生物电子等排体应用基团反转环与非环取代pKa相近的电子等排体第11页/共16页 基团反转基团反转是同一功能基团间进行的电子等排。-COOR与-OCOR基团，都是酯，且有相似的疏水性，在原有的羧酸和醇的结构差别不大的情况下，这两种酯的空间效应和电性效应也较近似，所以这种酯基反转常可作为电子等排体应用。镇痛药盐酸哌替啶（又名杜冷丁）是哌啶羧酸的酯，而安那度尔是哌啶醇的酯，两者具有相似的溶解度，药效学相同。但酯基倒置后，后者镇痛作用比前者增强了15倍。第12页/共16页 环与非环取代3g3b3c3d3e3f3a这一类包括立体或电性上相似，从而保持相似生物活性的环与非环电子等排体。雌二醇（3a）及其各种类似物结构中，特定空间构型的官能团对于活性的保持是必须的。研究发现，己烯雌酚（3b）的双键对于苯酚及乙基基团在受体部位正确的空间分布取向是相当重要的。结构或构象刚性的类似物（3b~3d）与雌二醇的活性相当，而非刚性类似物（3e~3g）则几乎无活性。第13页/共16页 pKa相近的电子等排体酚羟基官能团最常见的替代物为由于吸电子基团的存在而导致酸性的NH基团。由于脲、磺酰脲、磺酰胺基团由于与酚羟基具有相似的pKa值而通常被用于电子等排体，在设计合成促性腺素释放激素（GnRH）拮抗剂过程中，脲、磺酰脲、磺酰胺都可以替换酚羟基，尤其是替换后得到的甲磺酰胺类似物，其结合力大大增强。羧基的pKa值4.2~4.4与四氮唑pKa值4.9相近，二者互换产生相似或