东北农业大学《药理学》课件-第5章细胞信号转导基础.pptVIP

（二）细胞内信号转导相关分子 在细胞信号转导途径中，能够在细胞内传递特定调控信号的化学物质称为信号转导分子（signal transducer ）或细胞内信号分子。 定义 分类 第二信使 酶分子 调节蛋白 第二信使（second messenger） 特点： 在细胞中的浓度或分布可迅速改变； 不位于能量代谢途径的中心； 阻断该分子的变化可以阻断细胞对外源信号的反应； 作为变构效应剂作用于细胞内相应的靶分子； 分类： 环核苷酸，如cAMP；cGMP； 脂类衍生物，如甘油二酯（DAG）；神经酰胺；花生四烯酸； 无机物，如Ca2+、NO ； 酶分子 分类： 催化小分子信使生成和转化的酶：AC、GC、PLC等？ 蛋白激酶和蛋白磷酸酶 ①蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶 ②蛋白酪氨酸激酶（PTK） ③蛋白组氨酸/赖氨酸/精氨酸激酶 ④蛋白色氨酸激酶 ⑤蛋白天冬氨酰基/谷氨酰基激酶 调节蛋白 分类 G蛋白 衔接蛋白：如Grb2、SOS等 三聚体G蛋白 小G蛋白 Ras蛋白 Rho蛋白 Rab蛋白 三聚体G蛋白 与7次跨膜受体结合，以α亚基（G α ）和β、γ亚基（G βγ ）三聚体的形式存在于细胞质膜内侧 小G蛋白 低分子量G蛋白（20-30kDa）,在多种细胞信号转导途径中具有开关作用。 Ras Protein 衔接蛋白 SH2结构域 约由100个氨基酸组成，可识别和结合SH2结合位点 能与酪氨酸残基磷酸化的多肽链结合 SH3结构域 约由50个氨基酸组成； 能识别和结合蛋白分子中富含脯氨酸的序列 PTB结构域 约由120个氨基酸组成； 能与酪氨酸残基磷酸化的多肽链结合 PH结构域 约由120个氨基酸组成； 识别具有磷酸化的丝氨酸和苏氨酸的短肽，并能与G蛋白的βγ复合物结合，还能与带电的磷脂结合 思考题 第二信使的靶分子都有哪些？ THANK YOU！ 第五章 细胞信号转导基础 第二节 主要信号转导途径 酶偶联受体信号转导途径 酶偶联受体介导的信号转导途径的基本模式： 1、结合配体后，受体形成二聚体或寡聚体； 2、第一个蛋白激酶被激活； 对于具有蛋白激酶活性的受体来说，即激活受体胞内结构域的蛋白激酶活性； 对于没有蛋白激酶活性的受体来说，即受体通过蛋白质-蛋白质相互作用激活与它紧密偶联的蛋白激酶； 3、通过蛋白质-蛋白质相互作用或蛋白激酶的磷酸化修饰激活下游信号转导分子，通常是继续活化下游的一些蛋白激酶； 4、蛋白激酶通过磷酸化修饰激活代谢途经中的关键酶、反式作用因子等，影响代谢途径、基因表达、细胞运动、细胞增殖等。 （一）受体酪氨酸激酶介导的信号转导 1、RTK的结构与RTK的活化 （1）RTK的结构 大多为单次跨膜糖蛋白； 胞外区N端一般由500-850个氨基酸残基组成，为配体结合部位； 胞内区具有酪氨酸激酶结构域，位于C端，包括ATP结合区和底物结合区。 受体酪氨酸蛋白激酶的分子结构 （2）RTK的活化 1、结合配体后，受体形成二聚体或寡聚体； 2、受体膜内部分发生构象变化； 3、酪氨酸残基发生自体磷酸化； 4、形成SH2结合位点的空间结构，与具有SH2结构域的下一级信号分子结合； 5、信号逐级传递； 2、RTK信号转导途径 （1）Ras-MAPK级联反应信号转导途径 组成内容： 信号分子：生长因子、细胞因子、淋巴细胞抗原受体和整合素等。 RTK：催化型受体 Grb-2：衔接蛋白，与RTK的SH2结构域结合 SOS：富含脯氨酸，可与Grb-2SH3结合 Ras：刺激丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族 MAPK激酶系统 MAPK激酶系统 MAPK激酶激酶(MAPKKK)，如Raf-1激酶； MAPK激酶(MAPKK)，如MEK1/2； MAPK，如ERK1/2，活化部位基序为苏-X-酪。 一组酶兼底物的蛋白，通常由三种蛋白激酶的级联反应过程，种类较多，包括： EGFR介导的信号转导过程 MAPK家族 ERK家族：调控细胞增殖与分化 JNK/SAPK家族：应积极激活的蛋白激酶，参与细胞对辐射、渗透压和温度变化的应急反应，促进细胞修复 p38MAPK家族：介导炎症和细胞凋亡等应激反应 MAPK通路失活机制 1、相应蛋白磷酸酶去磷酸化与分化 2、Raf-1是PKA的直接底物，PKA可磷酸化c-Raf第43位Ser磷酸化，可抑制RasGTP与Raf的结合，从而阻断ERK的激活； 3、磷酸酶PP2A可对MEK和ERK脱磷酸使其失活； 4、 ERK 被激活后可磷酸化SOS、Raf及MEK，产生负反馈调节； * 第五章 细胞信号转导基础 东北农业大学《药理学》 所经历三个阶段 第一阶段：50、60年代，从研究物质代谢的调节过程起步，重点在于酶的作用机制及调节机制。 第二阶段：70、80年代早期，全面探索细胞信号转导的机制，初步绘制了信号转导的基本框架。 第三阶段：8