生物制药第十一章 手性药物.pptVIP

第十一章 手性药物 手性药物的基本知识 手性是自然界的基本特征之一 手性（chirality，源于希腊文） 即不对称性，是用于表达化合物分子结构不对称性的术语。 对映关系及对映体（enantiomer）人的手是不对称的，左手和右手不能相互叠合，彼此的关系如同实物与镜像，化学上将这种关系称为对映关系。具有对映关系的两个物体互为对映体。化合物分子中的原子排列是三维的，因而，有时候在平面上看起来相同的分子结构实际上代表不同的化合物。如乳酸的两种构型。 与手性药物有关的术语 立体异构体、对映异构体和非对映异构体 立体异构体（stereoisomers）是指由于分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，可分为对映异构体和非对映异构体两大类。 对映异构体(enantiomers) 是指分子间互相为不可重合的实物和镜像关系的立体异构体，常简称为对映体。如（R）-乳酸和（S）-乳酸。 非对映异构体（diastereoisomers）是指分子中具有两个或多个不对称中心，并且其分子间互相不为实物和镜像关系的立体异构体。例如，D-赤藓糖和D-苏力糖。 对映选择性和对映体过量 对映选择性（enatioselectivity）是指一个化学反应所具有的能优先生成（或消耗）一对对映体中的某一种的特性。 对映体过量（enantiomeric excess，e.e.） 指样品中一个对映体对另一个对映体的过量，用于描述样品的对映体组成，通常用百分数来表示。 e.e.％＝[(S— R )/(S+ R )] ×100％ 可用手性色谱法、NMR法和旋光法等方法测定样品的对映体过量。 光学活性、光学异构体和光学纯度 光学活性(optical activity) 试验观察到的化合物将单色平面偏振光的平面向观察者的右边或左边旋转的性质。 光学异构体(optical isomers) 对映体的同义词，现已不常用，因为有一些对映体在某些偏振光波长下并无光学活性。 光学纯度(optical purity) 根据试验测定的旋光度，计算而得的在两个对映体混合物中，一个对映体所占的百分数。现在常用对映体纯度来代替。 外消旋体和外消旋化 外消旋体(raceme) 也称外消旋物或是指两种对映体的等量混合物，可用（D, L）、（R, S）或（±）表示。外消旋体也称外消旋物或外消旋混合物。 外消旋化(racemization) 一种对映体转化为两个对映体的等量混合物（即外消旋体）的过程。如果转化后两个对映体的量不相等，称为部分消旋化。 在生命的产生和演变过程中，自然界往往对手性化合物的一种对映体有所偏爱，例如组成多糖和核酸的单糖都为D-构型，而构成蛋白质的20种天然氨基酸均为L-构型（甘氨酸除外）。对于化学、生物学 、医学和药学的理论和实践，手性均具有重大的意义。 手性药物 严格地说，手性药物是指分子结构中存在手性因素的药物。 通常所说的手性药物是指由具有药理活性的手性化合物组成的药物，其中只含有效对映体或者以有效对映体为主。 药物的药理作用是通过其与体内的大分子之间严格的手性识别和匹配而实现的，故不同对映体的药理活性有所差异。在许多情况下，化合物的一对对映体在生物体内的药理活性、代谢过程、代谢速率及毒性等方面均存在显著的差异，常出现以下几种不同的情况。 一种对映体有药理活性，而另一种无活性或活性很弱 。如左氧氟沙星[S-（-）-对映体]的体外抗菌活性是R-（+）-对映体的8～128倍。又如沙丁胺醇和特布他林是两个支气管扩张药物，它们的R-对映体之药效比S-对映体强80～200倍。 两种对映体具有完全不同的药理活性，都可作为治疗药物。例如右旋丙氧吩是一种镇痛剂，而左旋丙氧吩则是一种止咳剂，两者表现出完全不同的生理活性。又如噻吗心安的S-对映体是β-阻断剂，而其R-对映体则用于治疗青光眼。 两种对映体中一种有药理活性，另一种不但没有活性，反而有毒副作用。 一个典型的例子是20世纪50年代末期发生在欧洲的“反应停”事件，即孕妇因服用酞胺哌啶酮（俗称反应停）而导致短肢畸胎的惨剧。后来研究发现，酞胺哌啶酮的两种对映体中，只有(R)-对映体具有镇吐作用，而(S)-对映体是一种强力致畸剂。 两种对映体的药理活性完全相反。如巴比妥类，DMBB [5-(1,3-二甲丁基)-5-乙基巴比妥]和MPPB [N-甲基-5-丙基-5-苯基巴比妥]，左旋体都具有麻醉活性，但右旋体却起促惊厥作用。 两种对映体的作用具有互补性。普萘洛尔的S-（－）-对映体的β受体阻断作用比R-（＋）-强约100倍，而R-对映体对钠通道有抑制作用，两者在治疗心律失常时有协同作用。故外消旋体用于治疗心律失常的效果比单一对映体好。 两种对映体具有等同或相近的同一药理活性。如强心药S