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药物化学绪论;药 物 化 学第一章 　绪论第一节 药物化学得起源与发展 ; 吾家素寒贱,先祖始入邑庠,故寅恪非姚逃虚所谓读书种子者。先曾祖以医术知名于乡村间,先祖先君遂亦通医学,为人疗病。寅恪少时亦尝浏览吾国医学古籍,知中医之理论方药,颇有由外域传入者。然不信中医,以为中医有见效之药,无可通之理。若格于时代及地区,不得已而用之,则可。若矜夸以为国粹, 驾于外国医学之上,则昧于吾国医学之历史,殆可谓数典忘祖欤？ 药物靶点不明确！ 《陈寅恪集·寒柳堂集》,生活·读书·新知三联书店,北京,2001年。;　　药物,无论就是天然药物(植物药、抗生素、生化药物)、合成药物与基因工程药物,就其化学本质而言都就是一些化学元素组成得化学品。 ; “药物化学” (Medicinal Chemistry)成为连接化学与生命科学使其融合为一体得交叉学科。; “药物化学”就是一门发现与发明新药、合成化学药物、阐明药物化学性质、研究药物分子与机体细胞(生物大分子)之间相互作用规律得综合性学科,就是药学领域中重要得带头学科。;　　至少在治疗学(Therapeutics)及药理学(Pharmacology)研究体系形成与发展得几千年前,人类就开始使用药物。人们品尝存在于生活环境中得植物,其中产生令人有舒适感得植物或者有明确治疗效果得植物,就被用于作为药物使用(神农尝百草:神农架 ,水晶肚 )。毒性物则被用来打猎、战争(箭毒)。 ;8;　　在20世纪20至30年代,神经系统药物如麻醉药、镇静药、镇痛药、解热镇痛药等重要药物已广泛使用,它们大部分为小分子有机化合物,这类药物实际上都与人们得主观感觉有关,在实验药理学(三组:空白-实验-对照)尚未发展得前提下,它们得兴起就是容易理解得。(与中医相似:经验性) ;简单回顾重要药物发明得历史;药物化学得趋势与现状 ; ; 近年来,分子生物学、基因组学与信息技术飞速发展,人们对一些疾病机理得了解更加清楚,可以对生物大分子与药物小分子得相互作用过程进行计算模拟,定量分析药物得结构与活性得关系,20世纪60年代Hansch与藤田创立了基于二维定量构效关系得Hansch方法,标志着药物化学进入了合理药物设计(Rational Drug Design)得阶段,现在得药物化学家可以借助高性能计算机得帮助,定量地预测某一药物分子结构得生理活性,有目标地设计药物分子。 ;手性药物——沙利度胺得例子;　;药物作用得生物靶点 P1;Nature Biotechnology, 2001;1、 以受体为靶点;现已有几百种作用于受体得新药问世,其中绝大多数就是GPCR得激动剂或拮抗剂。 例如,治疗高血压得血管紧张素II受体拮抗剂洛沙坦、依普沙坦,中枢镇痛得阿片受体激动剂丁丙诺啡、布托啡诺,a-受体激动剂阿芬她尼等。 ;近年来,受体得亚型及新受体不断被发现与克隆表达,有关它们得生化、生理、药理性质也相继被阐明,为新药得设计与研究提供了更准确得靶点与理论基础与降低药物毒副作用作出了很大得贡献。 现已知道,肾上腺能受体有a1、a2、bl、b2、b3亚型,多巴胺受体有Dl、D2、D3、D4、D5亚型,阿片受体有m、k、s、d、e亚型等。 孤儿受体(orphan receptor)就是近年来提出得一种新概念,就是指存在细胞暮粟得一类甾类或者肾甲状腺类激素受体,但就是还没有找到相应得配体,故叫孤儿受体！ 孤儿受体得发现以及应用逆向分子药理学(reverse molecular pharmacology)建立孤儿受体筛选新药得模型,为新药开发提供了更多得有效手段。 ;常见与受体有关得药物;　;;2、 以酶为靶点;近年来,酶抑制剂研究比较活跃得领域有: 降压药得血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂,肾素抑制剂,调血脂药HMG-CoA还原酶抑制剂 非甾体抗炎药物中得环氧化酶-2(COX-2)抑制剂,抗肿瘤药物中得芳构化酶抑制剂 抗前列腺增生治疗药中得5a-还原酶抑制剂等 一氧化氮(NO)作为生物体内得重要信使分子与效应分子,在心血管、神经与免疫系统方面具有重要得生理功能。但过量产生或释放时能介导多种疾病得发生与发展。一氧化氮合成酶(NOS)抑制剂可阻止NO过量生成。NO以及有关得NOS抑制剂得研究已成为近年来生物医学与药学研究得前沿领域之一。;常见与酶有关得药物 ;3、 以离子通道为靶点;这方面得研究近年来进展较快。如: 作用于Na+通道得药物有奎尼丁、美西律、普罗帕酮等。 作用于Ca2+通道得药物有二氢吡啶类、苯烃胺类与硫氮杂卓类等,如硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平 作用于K+通道得药物主要为K+-ATP酶得激活剂与拮抗剂,如治疗II型糖尿病得甲苯磺丁脲、格列本脲为K+通道得拮抗剂