《治疗儿科动脉性肺动脉高压药物临床试验技术指导原则》.pdfVIP

2021 7 一、适用范围 1 二、概述 1 三、临床开发的整体考虑 3 （一）用于成人PAH的获益大于风险的药物 3 （二）无用于成人PAH的安全有效性数据的药物 3 四、药效学和剂量探索研究 4 五、确证性临床试验设计的关键要素 4 （一）研究人群 4 （二）背景治疗 4 （三）对照的选择 5 （四）剂量选择 5 （五）研究周期 5 （六）有效性评价 5 （七）安全性评价 8 主要参考文献 8 一、适用范围 本指导原则旨在为治疗儿科动脉性肺动脉高压 （Pulmonary arterial hypertension, PAH ）药物的临床试验提供 技术建议，适用于化学药品和治疗用生物制品的药物研发。 本指导原则主要讨论临床试验设计的重点关注内容。在 应用本指导原则时，还应同时参考国际人用药品注册技术协 调会（The International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use ，ICH ）和其 他国内外已发布的相关技术指导原则。 儿科PAH 患者的药物临床试验应遵循儿科人群药物临 床试验的相关技术指导原则。本指导原则重点介绍了儿科人 群的特殊考虑。 本指导原则仅代表当前建议，将基于科学研究进展进一 步更新。 二、概述 儿童动脉性肺动脉高压的最常见的类型是特发性肺动 脉高压、遗传性肺动脉高压和疾病相关性肺动脉高压。儿童 动脉性肺动脉高压患者的肺血管结构、功能、临床病程、右 心室适应性改变以及靶向治疗反应性等方面均与成人患者 存在差异，更易受到遗传性与发育性因素的影响。 1 肺动脉高压在临床上分为5大类（参见《中国肺动脉高压 诊断与治疗指南（2021版）》）。动脉性肺动脉高压（PAH ） 是其中的第一大类，是指肺动脉（主要是肺小动脉）病变所 引起的肺血管阻力和肺动脉压力升高，而肺小动脉楔压 （Pulmonary artery wedge pressure, PAWP ）正常。目前临床 上采用以下血流动力学标准诊断儿童PAH：在海平面状态下、 静息时，右心导管测量mPAP ≥25mmHg ，同时PAWP ≤ 15mmHg及肺血管阻力指数(Pulmonary vascular resistance 2 index ，PVRI)3WU·m 。考虑到儿童的生长发育，血流动力 学诊断标准与成人不同，使用PVRI代替PVR。PVRI=PVR × 体表面积（WU ·m2 ）。 新生儿持续性肺动脉高压（Persistent pulmonary hypertension of the newborn ，PPHN ）是PAH 的一种特殊类型， 是指出生后肺血管阻力持续性增高，引起心房和/或动脉导管 水平右向左分流，临床出现严重低氧血症等症状。许多原因 可导致PPHN ，通常与先天或获得性肺部缺氧有关。PPHN重 症患者病情恶化率和死亡率高。鉴于PPHN 的特殊性，对其治 疗药品的临床研究应单独讨论。 目前已有多种针对PAH 的靶向治疗药物，包括：内皮素 受体拮抗剂、5型磷酸二酯酶抑制剂、可溶性鸟苷酸环化酶激 动剂、前列环素类似物及前列环素受体激动剂。这些药物的 有效性和安全性在成人PAH 患者中得到了大量临床试验的 2 验证，但在儿科PAH人群的临床研究证据尚有限。 三、临床开发的整体考虑 在开始儿科适应症的研发时，一般已有成人PAH 的数据， 可基于成人数据简化对儿科临床试验的要求。对于在成人和 儿童中同时进行临床研究的，监管要求有所不同。 （一）用于成人PAH的获益大于风险的药物 鉴于儿童PAH在病因学、病程以及治疗反应等方面与