药物化学胆碱受体激动剂胆碱酯类M受体激动剂.pptxVIP

药 物 化 学胆碱酯类M受体激动剂1、胆碱酯类M受体激动剂的发现2、乙酰胆碱的结构改造3、胆碱酯类M受体激动剂的构效关系4、常见的胆碱酯类M受体激动剂目录1 胆碱酯类M受体激动剂的发现乙酰胆碱具有十分重要的生理作用，但无临床使用价值：ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。ACh为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低。ACh化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。 1 胆碱酯类M受体激动剂的发现乙酰胆碱分子可分解为季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基三个部分。对乙酰胆碱进行化学结构改造，期待结果：增大稳定性增大选择性2 乙酰胆碱的结构改造季铵基结构的改造带有正电荷的季铵氮原子是活性必需的。若N原子以P、As、S或Se取代，活性均减小，无临床应用价值。季铵氮上取代基以甲基为最好 氮原子位于相对刚性的环系中时（如吡咯烷、吗啉等）活性较高，且叔胺盐类较其相应的季铵盐活性更强将氮原子整合于杂环内，其活性较乙酰胆碱大为降低2 乙酰胆碱的结构改造中间链的改造在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子之间，以不超过五个原子的距离（H-C-C-O-C-C-N），才能获得最大拟胆碱活性---“五原子规则”亚乙基桥上的氢原子为一个甲基取代时，由于空间位阻，在体内不易被胆碱酯酶所破坏，作用可延长若甲基取代在α位，则其N样作用大于M样作用。若甲基取代在β位，则M样作用与乙酰胆碱相同，但N样作用大大减弱，成为选择性M受体激动剂。2 乙酰胆碱的结构改造乙酰氧基部分改造丙酰基和丁酰基取代，活性下降乙酰胆碱作用短暂和不稳定是由于其分子中酯基的快速水解 氨甲酰基由于氮上孤电子对的参与，其羰基碳的亲电性较乙酰基为低，因此不易被化学和酶促水解3 胆碱酯类M受体激动剂的构效关系4 常见的胆碱酯类M受体激动剂名称 结构式 临床应用 乙酰胆碱Acetylcholine —醋甲胆碱Methacholine 口腔黏膜干燥症；支气管哮喘诊断剂 卡巴胆碱Carbachol 青光眼；缩瞳 氯贝胆碱Bethanechol 腹气胀；尿潴留 谢 谢模板来自于