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纳米制剂在药剂学中的应用研究 壳聚糖，又名甲壳质，是自然界普遍存 在的一种多糖，主要来源于虾蟹的外壳中， 化学名称为3 --2-氨基-2-脱氧-D-葡聚糖， 是由2-氨基-2-脱氧-D-葡萄糖以B -1 , 4糖 昔键缩合而成。分子中大量氨基的存在赋予 壳聚糖许多独特的性质，加之其生物相容性 好，毒性小，价廉易得，因此近年来壳聚糖 在医药领域中的应用越来越受到广泛关注。 微粒、纳米制剂是近几年逐渐发展的新型药 物传递系统，与其他传统剂型相比微粒纳米 制剂具有改善药物的功效， 提高药物稳定性， 控制药物释放，降低药物毒性及改善患者的 顺应性等优点。壳聚糖可溶于酸或酸性水溶 液，无毒无抗原性，在体内能被溶菌酶等酶 解，具有优良的生物降解性，在体内可溶胀 成水凝胶，具有良好的成球性能，可以作为 微粒给药载体用来控释和输送药物:1］。壳 聚糖纳米粒除了具有壳聚糖本身的性质外， 还可以提高药物稳定性，使药物到达病灶部 位，达到靶向治疗的目的。表 1总结了近几 年壳聚糖在药剂学中的主要应用:2］。 1壳聚糖微粒及纳米制剂的主要制备方 法 壳聚糖微粒及纳米制剂的制备方法很 多，选择其中的哪一种主要取决于所需粒子 的大小，药物的热、化学稳定性及药物的释 放行为等，常用的方法主要有以下几种。 1.1乳化-交联法乳化-交联法系利用壳 聚糖的活性基团氨基与交联剂的醛基交联 成球。含药壳聚糖溶液为水相与含乳化剂的 油相混合搅拌乳化，形成稳定的 W/O乳，加 入化学交联剂如甲醛、戊二醛等交联固化， 过滤，利用适当有机溶剂洗涤后干燥即得微 球［2］。利用该法时，通过控制加入水相时 水滴的大小可以控制粒径， 但最终产物的粒 径主要取决于乳化的搅拌速度及交联固化 的交联程度。操作步骤繁琐、使用具有潜在 毒性的交联剂是乳化-交联法的主要缺陷， 也是制约其广泛使用的瓶颈。KULKARN等:3］ 分别以戊二醛交联法、硫酸交联法、加热交 联法制备了双氯芬酸钠壳聚糖微球，结果发 现，3种方法制备的微球均为表面光滑的球 形，粒径40?230(1 m;但体外释放表明戊二 醛交联微球释药最缓慢，而加热交联微球释 放药物较为迅速。PAR博［4］以非洛地平 为模型药物，以三聚磷酸钠为交联剂制备的 壳聚糖微球粒径范围在 500?710(1 m之间, 包封率＞ 90% 研究结果表明，随着壳聚糖相对分子质 量的增大及TPP溶液pH的降低，微球的球 形度变好，表面也变光滑，但药物的释放减 缓；药物的释放随壳聚糖相对分子质量的减 小、壳聚糖溶液浓度的降低加快，随交联时 间的延长变慢。郑爱萍等:5］采用乳化交 联法以壳聚糖为载体材料，氟尿嚅嚏为模型 药物，制备了鼻腔给药脑靶向微球。微球的 溶胀速度快，溶胀率高，可显著延长药物在 鼻腔的滞留时间，提高药物的生物利用度。 乳化-交联法是制备壳聚糖微粒最常用的方 法，但由于该方法使用戊二醛等化学交联剂， 有一定毒副作用，用天然交联剂京尼平代替 戊二醛，毒副作用减小，成为良好的壳聚糖 药物微粒新剂型。 1.2凝聚沉积法该法利用壳聚糖不溶于 碱性递质及遇碱沉淀凝聚的性质制备微球。 通过压缩空气将壳聚糖溶液吹入氢氧化钠 溶液、氢氧化钠-甲醇溶液等即可形成微球， 离心、过滤可将微球分离。通过调整压缩空 气的压力及喷嘴的直径可控制微球的粒径， 交联剂的使用可以固化微球进而控制药物 的释放。此外，将硫酸钠溶液滴入含表面活 性剂的壳聚糖酸溶液， 超声后戊二醛交联也 可制得微球［6］,相对于其他方法，此法制 备的微球更耐酸，即在酸中更稳定。 OZBAS-TURA篝：7:用该法制备了包裹重组 白细胞介素-2的壳聚糖微球，具体方法为： 将溶有白细胞介素-2的硫酸钠溶液逐渐滴 入酸性壳聚糖溶液中， 随着药物蛋白和磷酸 钠溶液的加入，溶液的酸性降低，碱性增强， 壳聚糖逐渐析出，药物蛋白被包裹。该法不 使用交联剂，毒性低，而且微球有极强的缓 释作用，药物从微球的释放可达 3个月。MAO 等［8］用复合凝聚法制备了 DNA壳聚糖纳 米粒，并研究了不同参数如 DNA硫酸钠及 壳聚糖浓度、制备温度、缓冲溶液 pH及壳 聚糖相对分子质量对制备工艺的影响， 结果 表明氨基/磷酸在3?8,壳聚糖浓度为 100(1 g - mL-1时制得的纳米粒粒径分布最 窄,在100?250nm之间，pHv 6. 0时粒子 表面呈正电性，Zeta电位在112?118mV之 间；接近中性时粒子表面亦呈中性。因此用 该法包裹DN闸以保护DNAfe受酶解。 1.3喷雾干燥法喷雾干燥又称液滴喷雾 干燥，既可用于固态药物的微囊化，亦可用 于液态药物的微囊化。 该法是先将药物分散 在材料溶液中，再将此混合物喷入惰性热气 流，使液滴收缩成球形，进而干燥，可得微 球。溶剂既可以是水也可以是有机溶剂，目 前主要以水作