分子生物学课件 第十二章功能基因组.pptVIP

3.5化学基因组学 3.5.1 化学基因组学与化学蛋白质组学 化学基因组学的研究，主要是在化学配基的合成、筛选和确认的精密技术快速发展的背景下产生的,整合了组合化学、基因组学、蛋白质组学、分子生物学、药物学等领域的相关技术,采用具有生物活性的化学小分子配体作为探针,研究与人类疾病密切相关的基因、蛋白质的生物功能,同时为新药开发提供具有高亲和性的药物先导化合物。 3.5.2 靶点发现的意义 药物作用靶点的探测与验证，是新药发现阶段中的重点和难点，成为制约新药开发速度的瓶颈。人类基因组计划初步完成后，人体中可以做为潜在药物作用的靶点，是人类过去100年中发现的靶点的20倍。大量潜在靶点的发现成为新药研究的突破口。 3.5.3 组合化学 组合化学, 亦称同步多重合成化学，或组合合成化学, 是一种将化学合成、组合理论、计算机辅助设计和机械手结为一体的技术。 药物化学家可在短时间内将购买的或自己合成的不同结构的基础模块, 通过化学合成或生物合成，以共价键系统地、反复地进行连接, 从而产生大批相关的化合物, 总称为化合物库。 合成的化合物库提供给药理学家进行药理筛选,试验它们的生物活性, 分离鉴定出活性化合物的结构,并且作为深入开发的目的物。如此就免除了单个化合物的单独合成及结构测定, 大大简化了药物的发现过程。组合化学使短时间大量合成不同化合物成为可能。 3.5.4 化学基因组学的技术平台 （一） 用于小分子测定的质谱技术 （二） 核磁共振技术 （三） 其他新技术如毛细管电泳技术、原子力显微镜技术、差式扫描量热技术等等。 3.5.5 化学基因组学药物发现模式 靶标的确认 高通量筛选 组合化学合成 生物学功能测试等 3.5.6 化学基因组学的应用 化学基因组学是以小分子配基的合成为背景产生的。 小分子配体由于分子体积小可以自由进入细胞内部，并与靶蛋白具有特异性的亲和作用，这些特点使得小分子配体广泛应用于与药物靶点相关的基因表达谱、蛋白质表达谱和基因相互作用的全功能分析等。 3.5.7化学基因组学的发展前景 哈佛大学Schreiber教授提出的化学基因组学的“一个基因一个化合物（one gene one compound）”计划，即为每一个基因发现一个调控其功能的小分子化合物，用于功能基因组研究和药物开发。 化学基因组学的目的，是为基因组中的每一个生物大分子（主要是蛋白质）寻找一类特异性结合小分子化合物（天然产物或合成化合物），再用这些化合物为探针研究基因组的功能以及发现新的药物作用靶标、途径和网络 3.6 化学生物学 化学生物学是一门运用小分子化合物作为探针，研究基因组的功能、发现能够调控基因功能的活性化合物的科学 。 3.6.1由化学生物学驱动的功能基因组/化学基因组学研究 系统生物学是系统性地研究一个生物系统中所有组成成分(基因、mRNA、蛋白质、小分子代谢产物等)的构成，以及在特定条件下这些组分间的相互关系。 3.6.2 由化学生物学驱动的细胞凋亡和信号传导通路功能基因组研究 美国Harvard大学袁钧瑛教授“化学生物学中的细胞水平筛选(Cell Based Screen in Chemical Biology)”的工作，发现可以选择性抑制内质网压力应急导致的细胞凋亡的小分子的作用机制，利用正向化学生物学的方式来研究细胞凋亡过程信号传导的机制，是新思路。 3.6.3 发展药物作用新靶标、通路和网络的化学生物学方法 用化学生物学方法发现和确证药物作用新靶标的策略和方法，证明小分子化合物作为探针发现药物靶标具有优势。 化学生物学方法，是计算化学与化学基因组学的整合。计算化学在功能基因组研究中具有应用价值，生物调控网络的计算模拟方法和策略也与计算化学相关。 3.6.4研究化学探针分子的设计、合成和生物转化 多维特征化学库的构建，具有必要性。 化合物探针库结构多样性对于研究基因功能和发现新化合物实体十分重要。 多维特征化合物库是化合物多样性的重要来源，必将在化学生物学及创新药物研究中发挥重要作用。 第四节 中药基因组学与中药化学组学 中药，指在中国的生物资源以及少量矿物资源基础上，经过长期实践，被证明有疾病治疗效果的天然药物，其中的生物材料，是以组织水平甚至是个体水平出现的。各国都有类似的天然药物。 4.1 传统的中药药性理论体系 中药经历了几千年的实践，已证明是行之有效的疾病治疗物质，并形成了一套完整的药性理论体系，是祖国医学理论体系中的重要组成部分，是指导中医临床用药的重要依据。 一系列中药有效成分的发现及产业化开发，证明中药理论及疗效的确具有其物质基础。然而这些研究并没有给中药理论带来应有的繁荣，相反，甚至引起了中药学研究和应用危机。其原因是多方面的 。 4.2 “中药基因