T细胞阳.阴性选择（1）.pdfVIP

学 海 无 涯 免疫细胞来源于造血干细胞。在骨髓，多能造血干细胞最初分化为定向干细胞，包 括淋巴样干细胞和髓样干细胞。淋巴样干细胞继续分化为T 细胞、B 细胞、NK 细胞等；髓 样干细胞最终分化为红细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、中性粒细胞、单核/ 巨噬细胞、 树突状细胞、肥大细胞等。在骨髓中，前B 细胞继续发育为成熟B 细胞，而前T 细胞则经过血 液循环到达胸腺，在胸腺微环境中进一步分化为成熟T 细胞。 T 细胞在胸腺的发育过程可以根据其表面CD4 和CD8 的表达，分成三个主要阶段，包括 双阴性（double negative，DN，CD4-CD8- ）、双阳性（double positive，DP，CD4+CD8+ ）和 单阳性（single positive，SP ）阶段。其中的DN 阶段又可以根据CD44 和CD25 的表达分DN1 （CD44+CD25- ）、DN2 （CD44+CD25+ ）、DN3 （CD44-CD25+ ）和DN4 （CD44-CD25- ） 四个阶段。 1 学 海 无 涯 阳性选择 阳性选择是胸腺T 细胞发展到双阳性阶段经历的一个特定的检查点，在细胞表面成功表 达TCR 的DP 胸腺细胞中，很多是没有功能的，因为不能与抗原肽-MHC 结合。而阳性选择 正是针对T 细胞表面的TCR 与抗原肽-MHC 分子结合能力的筛选过程。细胞表面TCR 能与抗 原肽-MHC 相互结合的T 细胞被保留，而表面TCR 未能与抗原肽-MHC 分子有效结合的双阳 性细胞在胸腺皮质中发生凋亡，此类凋亡细胞占双阳性细胞的95% 以上。阳性选择同时决定 了T 细胞的最初分化，如果细胞表面的TCR 能有效识别胸腺上皮细胞表面表达的MHC II 类 分子，DP 细胞就能分化成CD4 T 细胞，反之，如果该细胞表面的TCR 能有效识别MHC I 类 分子，则会发育成CD8 T 细胞。 阴性选择 在经历了阳性选择后，T 细胞还将在胸腺髓质经历阴性选择，T 细胞表面的TCR 会与胸腺树 突状细胞和胸腺髓质上皮细胞上的自身MHC-抗原肽复合物相互作用。如果表达的TCR 与自 身MHC-抗原肽复合物以过高亲合力结合，则该T 细胞会被诱导凋亡（阴性选择）， 以适当 （中等）亲合力结合者则转而发育成具有抑制活性的调节性T 细胞。只有表达具有和自 身MHC-抗原肽低亲合力结合能力TCR 的T 细胞才能存活并成熟[21]。阴性选择能保证进入 外周淋巴器官的T 细胞库中不含针对自身抗原成分的T 细胞，这是T 细胞获得中枢免疫耐受 的主要机制。 2 学 海 无 涯 胸腺树突状细胞（Dentritic cell, DC）是参与T 细胞阴性选择的重要细胞，Thomas Brocker 等 证明特异性表达MHCII 分子的DC 能够清除能与自身抗原反应的CD4 T 细胞，而不参与阳性 选择[29] 。同样的，DC 缺陷小鼠由于正常的阴性选择不能进行，会产生大量非自身耐 受的CD4 T 细胞，输出到外周，引起严重的自身免疫病。 3