硼替佐米在恶性血液病治疗中的应用.pdf

精品文档 硼替佐米在恶性血液病治疗中的应用 蛋白酶体是存在于所有真核细胞中的多功能催化蛋白酶，它能够降解肿瘤抑制蛋白和促凋亡蛋 白，在许多恶性肿瘤中其功能是失控的。这使得针对蛋白酶体的靶向治疗成为治疗的一种新策略。 硼替佐米对于 26S 蛋白酶体的抑制有着高度特异性，是首个进行临床研究的蛋白酶体抑制剂。我们 将就蛋白酶体抑制剂硼替佐米（ Bortezomib ，PS-341 ，Velcade ）的作用机制、在血液肿瘤的临 床应用及其主要不良反应等方面作一评述。 1. 抗肿瘤作用机制 研究发现蛋白酶体抑制剂具有以下效应：①对恶性肿瘤细胞具有选择性杀伤作用；②与其他搞 癌药物联合应用具有协同作用；③具有放疗增敏作用；④可诱导 Bcl-2 过表达细胞凋亡。抗肿瘤作 用机制在于：硼替佐米能够打破抗凋亡信号和促凋亡信号间的平衡，抑制 Bax 的降解以及增加 p53 介导的转录， 增强 Bax 与 Bcl-2 和 Bcl-xL 的相互作用； 抑制蛋白酶体对 tBid 的降解， tBid 诱导 Bak 构象改变， 促进线粒体细胞色素 C 的释放， 从而诱导细胞凋亡。 硼替佐米能够引起细胞周期的阻滞， 富集 p21 和 p27 ，诱导细胞停滞于 G 1/S 期，诱导凋亡。该药物也能够抑制 p53 的降解，提高 p53 蛋白的稳定性以及上调依赖 p53 的细胞周期抑制蛋白（如 p21 ）和促凋亡蛋白（如 Bax ）的转录。 2. 血液肿瘤的临床应用 2.1. 多发性骨髓瘤 2.1.1. 临床前研究 研究发现：硼替佐米对于化疗敏感或不敏感、地塞米松耐药的多发性骨髓瘤 （MM ）细胞增殖均能起来抑制作用。 硼替佐米还能够通过 NF- κB 途径的抑制使得间质细胞分泌的 IL-6 水平下降， 而其往往对于肿瘤细胞的生长分化起到关键的作用。 所以该药物可以从 MM 细胞和 骨髓微环境 2 个方面入手治疗 MM 。该药物同样使得 CDK 抑制因子 p21 和 p27 水平上调， 并能够 打破抗凋亡信号和促凋亡信号间的平衡， 诱导 MM 细胞的凋亡。 小鼠动物实验对于上述观点给予了 进一步证实。 随意编辑 精品文档 2.1.2. 临床研究 目前，硼替佐米已被 FDA 批准用于复发或难治的 MM 患者的治疗。这期间 进行了多项临床研究。 在Ⅰ期临床研究中，分别有 2 种给药模式：每周给药 2 次连续 4 周，随后停药 2 周，此时患者 对药物的最大耐受剂量为 1.04 ㎎/ ㎡ ；而当改为每周给药 2 次连续 2 周，随后停药 1 周时，患者的 药物最大耐受剂量可较前提高。因此，在随后进行的Ⅱ期临床研究中，研究者选用了后一种给药模 式。Ⅰ期临床研究得出的 2 点重要的结论为：①硼替佐米能够被很安全地应用于患者；②该药物能 够在治疗 MM 中取得较好的疗效。 Richardson 等随后进行的Ⅱ期临床研究表明：硼替佐米治疗难治或复发 MM 患者有效率达到 35% （EMBT 标准）。有效率不受以下因素的影响：性别、骨髓瘤类型、血清β 2-MG 水平、 13 号 染色体缺失或以前用药情况，而与年龄和骨髓中浆细胞百分比有关。年龄≤ 65 岁的患者较年龄＞ 65 岁的患者有着更高的有效率。 浆细胞比例≤ 50% 的患者在有效率方面高于浆细胞比例＞ 50% 的患者。 Jagnnath 等在另外一项Ⅱ期临床研究中比较了硼替佐米不同给药剂量时