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Meta分析发表偏倚的检验(博士论文） 作者：金志超???来源：MedSci????发布时间：2013-11-30???? 我要评论?? 我要深度评论 更多 \o 累计分享0次 0 Tags: ?? Meta分析?? 偏倚?? 随着临床研究的不断发展和循证医学的兴起，设计合理严密的系统综述（systematic review）和meta 分析（meta-analysis）被视为评价和合成某一特定研究问题的最佳方式，同时被视为最高等级的临床证据。meta 分析是将同一问题的多项独立研究进行定量综合的统计学方法，具有提高统计效能和效应值估计精确度的优点。目前meta 分析不仅限于对随机对照试验进行综合，越来越多的研究者开始对流行病学研究进行定量合并，如队列研究和病例对照研究的meta 分析，而这些研究的结果大部分为二分类变量。在meta 分析中，发表偏倚始终是一个不可避免的问题，它直接影响到meta 分析结果的可靠性，因此，检验是否存在发表偏倚，减小发表偏倚对结果的影响成为meta 分析的一项重要工作，也成为自meta 分析出现以来一直被研究却始终未得到很好解决的问题。发表偏倚是指研究者、期刊编辑和研究资助者不愿意发表样本量较小或无统计学意义的研究。目前针对发表偏倚，期刊及研究人员进行了各种努力，包括发表政策的制定和偏倚检验与校正的统计方法研究。如针对随机对照临床试验（RCT），出台了相关试验注册和发表政策，目前大多数期刊都要求其发表的临床试验文章有注册的研究方案，但是一些其他研究，比如现阶段比较流行的基因多态性－疾病关联分析研究缺少注册系统和相应的发表要求。关于发表偏倚检验和校正的方法学研究已有三十多年的历史，从最初的失安全系数法（The fail-safe number, FSN）和利用极大似然估计的加权分布到现在流行的基于漏斗图对称性的秩相关检验方法和回归方法，在对效应值的校正、控制检验方法的一类错误和提高检验效能上均有不少探索，对于二分类结局meta 分析发表偏倚的检验，目前尚没有一种方法能够在控制一类错误的前提下有较高的检验效能。针对RCT 的meta 分析，Cochrane 手册对发表偏倚检验方法的使用做了推荐，但是这些推荐都是基于以往的一些模拟研究得出的，而这些模拟研究都是根据传统的RCT 研究进行的参数设置，而流行病学研究有着其自身的特点，比如两组间样本量不平衡、可能存在的稀有事件，效应值一般较小等，因此这些推荐对于流行病学研究的meta 分析是否适用目前还不能确定。本研究针对现有统计学方法在检验发表偏倚上存在的缺陷，提出了一种基于平滑方差的回归方法；针对基因多态性－疾病关联分析等具有二分类结局的流行病学研究meta 分析缺少发表偏倚检验方法推荐的问题，利用调查所得的基因多态性－疾病关联研究meta 分析的数据作为模拟参数，对平滑方差回归和现有方法进行了全面的模拟比较，从而为该类流行病学研究meta 分析的发表偏倚检验提供方法学参考。同时，本研究比较了各种利用加权分布进行发表偏倚校正方法的优劣。当纳入研究的样本量变异较小的时候，利用加权分布的Wald 检验较回归法更为合理。本研究以Logistic 函数为例，对加权分布似然函数及Wald 检验统计量进行了推导，最后为方便临床和流行病研究者使用，本研究编写了相应方法的R 函数代码。本研究利用加权分布对发表偏倚进行了校正，并且利用Wald 检验与加权分布的似然函数对发表偏倚进行了检验。最后编写R 代码对实例进行了分析。对于基于漏斗图对称性的统计学方法，本研究进行了全面的模拟比较。为了使模拟更接近于实际研究，本研究对发表在《American Journal of Epidemiology》上的基因多态性－疾病关联研究的系统综述进行了评价和研究，提取了基因多态性关联分析系统综述的数据，包括样本量的分布情况、每个系统综述纳入的研究数量、OR 值、异质性、两组的样本量及样本量的比率、检验发表偏倚的方法以及发表偏倚的检验结果等，这些数据为模拟研究提供基本参数。根据提取的数据，分别对模拟研究的样本量分布、异质性程度、纳入研究个数、OR 值、两组间的样本量比率、事件发生率（event rate）以及不同严重程度的发表偏倚等进行了设置，比较各个不同组合情况下平滑方差回归方法和现有检验方法的一类错误和统计检验效能，从而寻找适用于不同条件的检验方法。本研究重点讨论了几种常见的加权分布，对这些方法的利弊进行了讨论，对各种方法的适用性进行了分析。实例分析显示，当纳入研究的样本量变异较小时，利用加权分布检验发表偏倚具有更高的检验效能。对于基于漏斗图对称性检验方法的一类错误，模拟结果显示只有3 种方法在所有条件下都控制的较好，即Peters 检验, AS-Thom