定量药理学完整课件.pptx

定量药理学（ Pharmacometrics ） 定量药理学以数学和统计方法来描述、理解和预测药物的药物动力学和药效动力学行为，并对其中的信息的不确定性进行量化。 定量药理学使得新药研发和药物治疗中基于数据的决策更为合理。PAdd Your Text药物动力学群体药物动力学定量药理学核心学科生物药剂学药动学/药效学模型化/仿真Company Logo生物药剂学 研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢、排泄过程，阐明药物的理化性质与剂型因素，生物因素与药效之间相互作用的学科。药物因素生物因素吸收（A）OrOr分布（D）OrOr代谢（M）OrOr排泄（E）OrOr生物药剂学吸收、分布、代谢、排泄(ADME过程)药物经消化道的吸收过程生物膜的结构与功能药物的透膜吸收过程P-糖蛋白（P-gp）的底物 药物的分布组织血流量药物的组织亲和力血浆蛋白结合体液的pH和药物的理化性质体内屏障血脑屏障胎盘屏障　血眼屏障药物的代谢药物I相生物转化反应的主要例子 药物的代谢II相生物转化反应的主要药物 药物的排泄生物药剂学 研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢、排泄过程，阐明药物的理化性质与剂型因素，生物因素与药效之间相互作用的学科。药物因素生物因素吸收（A）OrOr分布（D）OrOr代谢（M）OrOr排泄（E）OrOrPAdd Your Text药物动力学群体药物动力学定量药理学核心学科生物药剂学药动学/药效学模型化/仿真Company Logo药物动力学(pharmacokinetics，PK) 应用动力学原理阐明药物的体内过程，定量研究药物在生物体内吸收、分布、代谢和排泄（ADME）诸过程随时间变化的规律，并以数学模型进行表述。Non-linear PharmacokineticsT1/2CLAUC 当CoKm时Css稳态时 KoKm时实例 1 （非线性过程的模型化）线性模型（低剂量）： 非线性模型（高剂量）： 参数初值的确定 作lnC-t图知低,中两剂量基本在线性范围,而高剂量则进入了非线性范围. 一级吸收一级消除的一室模型: Vm/Km ＝ 0.950 /hr，Ka＝2.65 /hr, V/F = 0.939 L Km及Vm值的确定: 高剂量lnC-t曲线Cmax后线段分为两个斜率, 两段相交的区段的纵座标即为lnKm的大致值: Km ? 6 Vm = (Vm/Km)*Km = 0.95*6 ? 6 V/F = KaXo/A/(Ka-Vm/Km) ? 0.94实例 2 （非线性过程的模型化）当剂量较小,处于线性范围时 参数初值 由lnC-t图知低剂量时基本符合线性二室模型, 回归得A,α,B,?为:计算得K21=1.44, Vm/Km=1.29, K12=2.17, Vc=0.70 L/kg.高剂量lnC-t曲线显示Km ? 2, 相应的Vm=2.6实例 3 （非线性过程的模型化） 如X/V Km因此 实例 4 （非线性过程的仿真模拟） 实例 5 （非线性过程的仿真模拟） 实例 6 （非线性过程的仿真模拟）实例 7 （非线性过程的仿真模拟）实例 7 （非线性过程的仿真模拟）生理学药物动力学模型Physiologically Based Pharmacokinetics-PBPK清除率(CL)与固有清除率(CLint)组织中药物清除速率 =(组织清除率)*(体液中药物浓度)肾清除率(CLr) 肝清除率(CLh) 药物在单个组织中的行为药物迅速在组织与间液之间达平衡，且Fub*CLintQ 实例1 PBPK Modeling 大鼠静脉注射某药物2mg后得静脉v，肺p，肝h，消化道g以及肾r等组织中不同时间的浓度如下:各部分的微分方程为1.动 脉2.静 脉3.肺 脏4.慢组织5.快组织6.消化道7.肝 脏8.肾 脏PAdd Your Text药物动力学群体药物动力学定量药理学核心学科生物药剂学药动学/药效学模型化/仿真Company Logo群体药物动力学(Population pharmacokinetics，PopPK) 将药物动力学房室模型理论与统计学原理相互结合，定量表述和预测药物的体内过程、各种可能的影响因素，以及群体内个体间与个体内的变异水平。1观测病人群体的药物动力学和药效动力学的整体特征 群体药物动力学的研究目的更加深入完整地理解药物的体内过程23观察相关因素(固定效应)对於群体药物动力学和药效动力学的影响分别评估个体间、个体内随机变异性的影响Company Logo药物动力学中群体、亚群体与个体的关系亚群体群体个体亚群体i个体jCompany Logo 群体药物动力学模型与传统药物动力学模型的比较－一室模型静脉给药某药物静脉给药时服从一室模型分布，且其表观分布容积 (V) 与体重 (BW) 呈正相关关系。ivX