毕业论文：《非甾体药物联苯乙酸的合成研究》.docVIP

PAGE 11 非甾体药物联苯乙酸的合成研究 精细化学品生产技术 摘要 研究一种以联苯原料，经乙酰化、缩合、水解三步反应制得联苯乙酸的工艺路线。重点研究了第一步乙酰化合成4-乙酰基联苯的实验条件，并采用单因素多水平方法加以工艺优化。以产物4-乙酰基联苯的收率作为考察指标，得到最优条件反应原料联苯与醋酸酐的配比为1：1.1，催化剂的用量为原料用量的2.25倍、反应温度为30℃、反应时间为3小时。最有条件下联苯乙酮的产率达到98.5%，最终产物产率为95.9%。 关键词 联苯乙酸 4-乙酰基联苯 乙酰化 催化 联苯乙酸(4-Biphenylacetic acid)为非甾体抗炎药,其凝胶软膏为一新型透皮吸收制剂,具有较强的镇痛消炎作用,临床上广泛用于变形性关节炎、肩周炎、腱鞘炎、网球肘、腱周炎、肌肉痛、软组织损伤、外伤性肿胀疼痛等的镇痛消炎。 近年来制备联苯乙酸有多篇报道，主要有以下几种合成路线。（1）以联苯为原料，经氯甲基化，氰基取代，水解得到产品[2]。该方法由于使用剧毒品氰化钠作为反应试剂，使其工业应用受到一定的限制。（2）以α-烷硫基氯乙酸乙酯进行傅-克反应，再经脱硫和水解得产品，总收率79%，但该路线的硫化物制备较困难。（3）以苯硼酸与对溴苯乙酸乙酯经三苯基磷钯催化偶联，再经皂化得到产品[3]。该方法反应步骤短，总收率较高，达78.3%，但原料成本较高，并且在制备联苯乙酸乙酯的过程中需要柱层析，不利于工业化生产。（4）以苯乙腈为原料，经硝化、水解得到对硝基苯乙酸，然后还原硝基为氨基，再与苯偶合得到产品[4]。此方法纯化比较方便，但反应步骤多，收率不高，难以用于工业化生产。 本文研究是以联苯和乙酸酐为起始原料,经乙酰化后再和吗啉缩合,最后经氢氧化钠分解,盐酸酸化得联苯乙酸。探索联苯乙酸合成反应第一步反应产物4-乙酰基联苯的优化合成路线，为联苯乙酸药物的工业化生产奠定基础。 1.实验部分 1.1实验药品 联苯、醋酐、二氯甲烷、无水三氯化铝、升华硫、吗啉、甲醇、盐酸、氢氧化钠均为分析纯，所有试剂使用前未经进一步提纯。 1.2反应原理 1.3实验步骤 1.3.1 催化剂的制备 H-BEA分子筛催化剂的制备 称取10.0 g工业用H-BEA分子筛催化剂，置于500 ml圆底烧瓶中。称取硝酸铵20.00 g溶于适量水中，在室温下用500 ml容量瓶配成1.0 mol/L的溶液。将1.0 mol/L的硝酸铵溶液倒入500 ml圆底烧瓶中。在室温下使用电动磁力搅拌器连续搅拌3 h，抽滤得滤饼，105℃干燥10 h。将干燥过的H-BEA分子筛催化剂250℃下培烧2 h，550℃培烧6 h后置干燥器内备用。 HY分子筛催化剂、USY分子筛催化剂的制备方法与H-BEA分子筛催化剂的方法相同，置干燥器内备用。 1.3.2 制备4-乙酰基联苯 将6.00 g(0.045mol)干燥的AlCl3和5.75 ml二氯甲烷混合,剧烈搅拌,在冰盐浴冷却下滴加2.07 ml(0.022 mol)醋酐,滴加时间为3～5 min,然后再滴加溶于5.5 ml二氯甲烷的3.08g(0.02 mol)联苯溶液,滴加时间为10～20 min,该混合物保持30℃反应3 h,冷却后盐酸及冰水冰解,用二氯甲烷提取,合并有机层,减压蒸除二氯甲烷,得类白色固体4-乙酰基联苯3.86g,收率98.5%,熔点116～117℃。 1.3.3 制备对吗啉硫代酰甲基联苯 将3.5g(0.018 mol)4-乙酰基联苯与0.94 g(0.029 mol)升华硫及5.65 ml(0.065 mol)吗啉加入反应瓶中,搅拌下加热至回流,反应7 h,降温至80℃再加入21.5 ml甲醇,继续搅拌0.5 h,过滤,滤饼用4.3 ml×2甲醇洗涤,干燥,得4.79g类黄色固体缩合物对吗啉硫代酰甲基联苯,收率89.6%,熔点137～139℃。 1.3.4 制备联苯乙酸 将4.5g缩合物对吗啉硫代酰甲基联苯 (0.015mol)与30 ml 70%甲醇及9.6 ml 50%的NaOH水溶液加入反应瓶中,搅拌下加热至回流,反应8 h后,减压蒸馏并回收甲醇,在残留物中加入20 ml水,并用盐酸中和,至pH9时加炭过滤,滤液继续酸化至pH 2,过滤,干燥,得3.05g联苯乙酸粗品,收率95.9%,熔点162～165℃。 2 实验装置 实验装置图： 2.1.合成反应装置图 图1合成反应装置 Fig.1 Installation Picture of Reaction 2.2.减压蒸馏装置图 图2减压蒸馏装置 Fig.2 Installation Picture of Reduced Pressure Distillation 2.3抽滤装置图 图3过滤装置 3 结果与讨论 3.1 合成4-