武汉理工大学药物化学课件第二十二讲 构效关系.pptVIP

一、药物产生作用的主要因素 三、评价药物体内疗效的动力学参数 四、药物的理化性质对活性的影响 i）溶解度、分配系数对药效的影响 ii）酸碱性和解离度对药效的影响 五、药物的结构对活性的影响（1）药物与受体结合方式的分类 （2）各功能基团对结合力的影响 （3）药物电荷分布对作用力的影响 （4）立体因素对药效的影响 I）药物分子中官能团间的距离对药效的影响 II）几何异构对药效的影响 与多巴胺分子的匹配 III）光学异构体对活性的影响 * 第十二章 新药设计与开发 第二节 药物作用的生理学基础 体外有效 而体内无效 体内药物到达靶点的浓度不够 体内药物到达靶点前代谢失活 体外无效 而体内有效 体内药物到达靶点前被代谢活化 体外和体内 都有效 药物药效研究 体内药物的药效不仅取决于它与靶点相互作用的诸多方面（结构因素，可由体外研究完成），还取决于它在体内的吸收、分布、代谢和消除（动力学因素，只能由体内研究完成） 体内研究 体外研究 由于体内与体外的差异会导致三种不同的结果 体外和体内均无效 药物在体内的吸收、转运、分布、代谢和消除直接影响有关 根据分子水平上的作用方式 非特异性结构药物 药物 特异性结构药物 与化学结构类型的关系较少，主要受体内药物的吸收、分布、代谢和消除的影响 药物与受体的结构在空间上互补、在电荷分布上匹配，通过键力相互结合 药物产生作用的主要因素 药物的活性主要取决于体内药物到达靶点的浓度 药物的活性主要取决于体内药物与靶点相互作用的强度 受动力学因素控制 受受体结构因素控制 主要与药物理化性质相关 主要与药物分子结构相关 二、药物作用的体内过程 口服给药 代谢 尿道或肠道 分布 到达靶点部位 产生药理作用 产生毒副作用 或非毒副作用 到达非靶点部位 排泄 胃肠道 药物 血液 非肠道给药 吸收 各组织及血浆蛋白 体外 直接 或间接 直接 或间接 组织代谢 药物在体内的基本过程 评价药物体内疗效的动力学参数 药物到达靶点部位的浓度 药物到达靶点部位的速率 药物到达靶点部位后代谢失活的速率 生物利用度 药物的起效快慢 药物的作用时效 药物的理化性质 药物的结构 溶解度 取决于 取决于 脂水分配系数 解离度等 在体内组织或细胞间的吸收、转运与扩散 以水溶液（体液、血液和细胞浆液）为载体 同时穿越各种脂质生物膜（包括各种细胞膜、线粒体和细胞核的外膜） 作用部位 要求药物具备一定的水溶性或亲水性 同时要求药物具备一定的脂溶性或亲脂性 药物与受体结合 产生活性 药物 给药 相对大小 脂水分配系数 药物作用的生物靶点 脂水分配系数: lgP = lgCo/Cw Co——药物在油相（正辛醇）中的平衡浓度 Cw ——药物在水相中的平衡浓度 适当的脂水分配系数，有利于药物在人体组织中的脂水相间转运，药物容易到达作用部位，从而产生理想的药效。过大或过小的脂水分配系数都会构成药物 吸收的限速步骤，不利于药物吸收 药物的脂溶性和水溶性取决于药物分子的极性及形成氢键的能力。引入极性基团（包括离子基团和氢键基团）有利于提高分子的亲水性；引入非极性基团有利于提高分子的亲脂性。 对于作用于不同系统的药物，有着不同的亲脂性要求。中枢神经系统的药物，需要穿过血脑屏障，适当增加药物的亲脂性，有利于吸收，可增加活性。如巴比妥类的麻醉药属结构非特异性药物，其麻醉活性与结构无明显关系，但与药物的logP有关，一般规律是在一定范围内logP越大，麻醉作用越强。 对于需要较大分配系数的药物来说，同系物的活性随着碳链长度的增加而增强；但碳链过长，活性反而下降，适度的亲脂性，能显示最强的药物活性。 有机药物多数为弱酸或弱碱性，在人体pH7.4环境中可部分解离，其解离度由化合物的解离常数pKa和溶液的pH值决定。 当药物的解离度过大，会减少药物在亲脂性组织中的吸收；当解离度过低，不利于药物的转运（水是体内药物传输的载体，离解度过低会导致亲水性下降），一般只有合适的解离度，才使药物具有最大活性。 如弱酸性药物阿司匹林在胃中99%呈分子型，很容易被吸收；而弱碱性药物可待因在胃中几乎100%解离，无法吸收，只有进入肠中才能吸收良好。完全离子化的化合物季铵盐，在胃肠道均不易吸收，更不能进入神经系统。所以某些外周型解痉药在结构设计时，引入季铵基团，可减少对中枢神经系统的副作用。 药物解离度对活性影响的最经典例子是巴比妥类药物。由于5位取代基不同，其pKa有差别，在体内的解离度不同，透过血脑屏