武汉理工大学药物化学课件第六讲 拟胆碱和抗胆碱药物.pptVIP

（1）结构改造 （6）乙酰胆碱与胆碱酯酶的作用位点 作业 * 第三章 外周神经系统药物 第二节 拟胆碱药 外周神经系统 传出神经 传入神经 神经末梢释放的递质不同 胆碱能神经 肾上腺素能神经 释放乙酰胆碱（Me3NCH2CH2OAc) 释放去甲肾上腺素和肾上腺素 一、外周神经系统的分类 二、乙酰胆碱合成与代谢及药物作用机制 HOCH2 CH(NH2)COOH AcOH 丝氨酸脱羧酶 HOCH2 CH2NH2 HOCH2 CH2N(CH3) 3 AcOCH2 CH2N(CH3) 3 胆碱-N-甲基转移酶 胆碱乙酰基转移酶 乙酰胆碱酯酶 胆碱受体 释放 代谢 再吸收 突触前神经细胞 突触后神经细胞 产生生物效应 胆碱能神经系统药物 增强乙酰胆碱的作用结果 胆碱受体激动剂 胆碱酯酶抑制剂 胆碱受体抑制剂 减弱乙酰胆碱的作用结果 ＋ + 三、胆碱受体类型 乙酰胆碱受体 生物碱敏感性的不同 毒蕈碱型受体 （M-胆碱受体） 烟碱型受体 （ N-胆碱受体) 对毒蕈碱较为敏感 对尼古丁较为敏感 四、胆碱受体激动剂 乙酰胆碱 内原性的胆碱受体激动剂 性质不稳定 选择性不高 被乙酰胆碱酯酶水解 易被胃酸水解 性质稳定 选择性高 拟胆碱药 先导化合物 乙酰胆碱结构改造 N O O ·CI- + 氯醋甲胆碱 β位被甲基取代，由于立体效应酶解活性降低，N作用亦大大降低 氨基甲酸酯亲电性较弱，酶解活性降低，可以口服 立体效应和较弱氨基甲酸酯亲电性，酶解活性降低 M受体选择性激动剂 M受体选择性激动剂 + 氯贝胆碱 + 卡巴胆碱 外周血管痉挛 青光眼治疗 腹气胀、尿潴留 （2）构效关系 O O N + 氮原子可是质子化的叔原子, 但以季铵盐最佳 氮原上烃基的增大，活性降低；如被三个乙基取代，则由激动剂转为拮抗剂 β β位被甲基取代，由于立体效应酶解活性降低，N作用亦大大降低 α α位被甲基取代，N样作用大于M样作用 氮原子与酯氧原子有2个碳原子的合适距离 酰基亦可是氨甲酰基。由于氨基甲酸酯亲电性较弱，酶解活性降低，可以口服 氢原子被较大基团取代由激动剂转为拮抗剂 · CI- O N NH2 O + H2N OH NH2 HO O CI NH2 O CI O CI CICH3 N(CH3)3 HO CI + NH3 , EtOH + HO COCI2 CI O CI CI O O H2N CI NH3 , EtOH O N(CH3)3 O O H2N CI CI CI O O O NH2 O H2N （3）氯贝胆碱合成 五、乙酰胆碱酯酶抑制剂（1）作用机制 AcOCH2 CH2N(CH3) 3 胆碱受体 乙酰胆碱酯酶 突触间隙 代谢 + HOCH2 CH2N(CH3) 3 + AcOH 再吸收 胆碱酯酶抑制剂 乙酰胆碱作用延长并增强 老性痴呆症 重症肌无力 青光眼 释放 （2）先导化合物 毒丙豆碱 青光眼 拟胆碱作用比乙酰胆碱大300倍 不易合成，易水解失活，毒性较大，缺乏特异性等缺点 结构改造 （3）基本结构 胺甲酰基为活性基团 失活 两个杂环非活性基团 有活性 二甲氨基能使作用增强 基本结构 H 甲基化 酯键稳定性提高 季铵化，作用更为明显 （4）结构改造 本品是可逆性胆碱酯酶抑制剂，有兴奋平滑肌、骨骼(ge)j肌的作用。由于结构中含有季铵基团，不易通过血脑屏障。临床主要用于腹气胀和重症肌无力 Br 溴吡斯的明 · Br - O N N O + H2N OH N HO O CI O N BrCH3 + HO NH2 （CH3)2SO4 + HO HO N O N (CH3)2NCOCI O CH3Br N HO NH2 （CH3)2SO4 N H2N N O O （5）溴新斯的明合成 Glu O - O 谷氨酸残基 离子键 丝氨酸 Ser O H 组氨酸 H N N His 质子化 （7）胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制 AchE-Ser H O OH O AchE-Ser H O O AchE-Ser + 乙酰化酶 失活 H AchE-Ser-OH + 复活 很快 H2O （8）可逆性胆碱酯酶抑制剂抑制机理 AchE-Ser H O OH O OH O O AchE-Ser + 较稳定的胺甲酰化酶 失活 H AchE-Ser-OH + 复活 AchE-