武汉理工大学药物化学课件第十三讲 抗肿瘤药.pptVIP

一、药物作用靶点 二、直接作用于DNA药物（1）药物分类 （2）作用原理与副作用 三、氮芥类（1）氮芥类药物的结构 （2）氮芥类药物的作用机制 （3）氮芥类药物的结构改造 （4）环磷酰胺 （5）环磷酰胺作用机制 四、乙撑亚胺类 五、亚硝基脲类 作用机制 六、磺酸酯及多元醇类 作用机制 多元醇 七、顺铂 作用 机制 构效关系 一、抗代谢药作用靶点 二、嘧啶拮抗物（1）尿嘧啶衍生物 （2）5-FU作用机制 （3）5-FU衍生物 （4）胞嘧啶衍生物 （5）阿糖胞苷衍生物 三、嘌呤衍生物 巯嘌呤衍生物 四、叶酸拮抗剂 一、喜树碱 （1）作用机制与构效关系 （2）喜树碱衍生物 二、长春碱 三、紫杉醇 H H OH 羟基喜树碱 SN-38 伊立替康 H CH2N(CH3)2 OH C2H5 H R1 R2 R1 这些物质的盐酸盐有较好的水溶性 * 第七章 抗肿瘤药物 第一节 生物烷化剂 恶性肿瘤 死亡率居第二位 手术治疗 放射治疗 药物治疗 联合化疗 综合化疗 按作用靶点 DNA为靶点 有丝分裂过程 烷化剂和抗代谢药 某些天然活性成分 肿瘤细胞为靶点 直接以DNA为靶点 破坏DNA的结构和功能 终结DNA在细胞增值过程中的表达 生物烷化剂 金属铂络合物 DNA拓扑异构酶抑制剂 氮芥类 乙撑亚胺类 磺酸酯及多元醇类 亚硝基脲 三嗪和肼类 体内形成缺电子活泼 中间体或亲电基团 生物烷化剂 细胞内 生物大分子 DNA、RNA或 某些重要酶 亲核基团 氨基、巯基、 羟基、磷酸基等 共价结合 肿瘤细胞内 生物大分子失活 一些正常细胞内 生物大分子失活 骨髓细胞 肠上皮细胞 毛发细胞 生殖细胞 骨髓抑制 脱发 恶心、呕吐 氮芥类药物的结构 烷基化部分 载体部分 活性功能基 改善药物的药代动力学 改善药物的体内吸收、分布等 提高选择性和抗肿瘤活性 影响毒性 R N CH2 CH2CI CH2 CH2CI 烷基化部分 载体部分 CH2 CH2CI CH2 CH2CI S 芥子气 对淋巴癌有治疗作用 脂肪族 芳香族 氨基酸及多肽 -CI- ＋ ＋ 高度活泼 亚乙基亚胺离子 快 慢 - X- 快 -CI- - Y- 慢 X- 、Y- 代表细胞亲核中心 对肿瘤细胞的杀伤力较大， 但选择性差，毒性亦较大 脂肪族 SN2 游离状态和pH7.4时 脂肪族氮芥 只对淋巴瘤有效 毒性大 选择性差 降低氮原子上电子云密度 同时亦降低了肿瘤活性 降低了毒性 氮原子上引入一个氧原子 氧氮芥 体内还原成氮芥而发挥作用 R用芳环取代` R 芳香氮芥 作用机制SN1 苯丁酸氮芥 美发仑 对淋巴瘤、卵巢癌、乳腺癌及骨髓瘤有效 对淋巴瘤、卵巢癌等有效 氧氮芥 肿瘤细胞中 磷酰胺酶的活性较高 含磷酰胺基的前体药物 去甲氮芥 发挥作用 磷酰基的吸电子效应 氯原子的烷基化能力降低 毒性降低 环磷酰胺 用于恶性淋巴瘤、急性淋巴白血病、多发性骨髓瘤、肝癌、神经母细胞瘤等，对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌亦有效，毒性比其他氮芥小 设计 肝脏 正常组织 正常组织 羧基代谢物 4-酮基环磷酰胺 肿瘤组织 4-羟基环磷酰胺 醛基代谢物 磷酰氮芥 + H2C=CHCHO 丙烯醛 酶 酶 无毒代谢物 (CICH2 CH2) 2NH 去甲氮芥 脂肪族氮芥类 亚乙基 亚胺离子 高活性烷基化基团 吸电子载体 体内转化 降低毒性 磷酰基 乙撑亚胺类 塞替派 替派 肝脏p450 硫代酰基脂溶性大 对酸不稳定，不能口服 氮杂环分别与核苷酸中的腺嘌呤、 鸟嘌呤的3N合7N 进行烷基化 用于治疗卵巢癌、乳腺癌、 消化道癌，是治疗膀胱癌首选药物 较强亲脂性，易通过血脑屏障 用于治疗脑瘤和某些中枢肿瘤等 卡莫司汀 司莫司汀 抗肿瘤疗效较前者优，毒性较低，适用于脑瘤、肺癌和肠道肿瘤 用于治疗脑瘤和某些中枢肿瘤，恶性淋巴瘤等 主要副作用 迟发性和累积性骨髓抑制 氯脲酶素 糖配基引入导致对胰小岛细胞癌有独特疗效，对骨髓抑制副作用降低 生理条件下 蛋白质 N2 + OH - + CICH2 CH2 + 蛋白质烷基化 CICH2 CH2 OH 鸟嘌呤 胞嘧啶 R（烷基） 活泼键 磺酸酯 白消安 烷基化试剂 (CH2) n 研究发现 具有抗肿瘤活性 抗肿瘤活性最强 治疗慢性粒细胞白血病 离去基团 + H2NR + 与DNA分子中的鸟嘌呤结合产生分子内交联，毒害肿瘤细胞 + + 与氨基酸及蛋白质中的巯基反应 半胱氨酸 二溴甘露醇 二溴卫矛醇 脱水卫矛醇 二乙酰脱水卫矛醇 R=H R=CH3CO 治疗慢性粒细胞白血病 治疗L1210白血病, 对支气管肺癌、 胃肠道及泌尿道肿瘤有效 毒性较脱水卫矛醇小 对胃癌、肺癌、结直肠癌、乳腺癌有效 -HBr 顺铂 铂、锡、铑、疗等元素的络合物或化