贵州医科大学药学院药物化学课件 喹诺酮.pptVIP

第一节　喹诺酮类抗菌药 Quinolone Antimicrobial Agents 一、概述 喹诺酮类(Quinolone)抗菌又称吡啶酸类抗菌药， 是一类抗菌谱广，活性强，毒性低，有巨大潜力 的新型抗菌药，其疗效相当于第三、四代头孢， 目前该类药已成为抗感染药物中最活跃的研究领 域之一。 喹诺酮类药成为抗菌药物市场中增长最快的一类药 物。目前已占世界抗感染药物市场的 18.5%，平均年 增长率为7%。?  喹诺酮类抗菌药的发展 各代喹诺酮类药物主环特点： 各代奎诺酮的抗菌特点： 第一代：萘啶酸（Nalidixic Acid） 水溶性差，抗菌效果弱，细菌对之易产生耐药性。 第二代：吡哌酸（Pipemidic Acid） 水溶性较好，对绿脓杆菌，变形杆菌有效，抗菌谱窄，仅对于G-菌有中等活性，临床上用于泌尿道感染。 第三代：诺氟沙星（Norfloxacin） 1）抗菌谱广，对G-/G+菌明显优于吡哌酸，对绿脓杆菌的抑制效果优于氨基糖甙类抗生素； 2）毒性低，与多数抗生素间无交叉耐药性； 3）药代动力学性质优异，口服吸收迅速，体内分布广，血浆t1/2长； 4）临床应用范围扩大，对尿路、呼吸道、皮肤及胃肠道感染均有效。 目前喹诺酮类药物常用的主环 各代奎诺酮构效关系研究结论： 1、吡哌酸抗菌活性优于萘啶酸的原因 分子的7-位引入碱性的哌嗪基，使分子的碱性与水溶性增加； 哌嗪基能增强药物与作用靶点DNA螺旋酶 相互作用，从而增加药物抗菌活性。 2、诺氟沙星抗菌活性优于吡哌酸原因 保留分子中的7-位哌嗪基，使分子的碱性、水溶性与抗菌活性增加； 借鉴氟甲奎（Flumequine）具有较广的抗G-菌的性质，引入6-位氟原子，增加药物的组织渗透性，使其具有广谱抗菌活性。 二、作用机理及构效关系 1、作用机理 喹诺酮类抗菌药能穿越细胞壁，进入内部，抑制菌体DNA旋转酶(DNA gyrase)，从而影响DNA正常形态及功能达到抗菌目的。由于其造成遗传物质不可逆损伤，故有强大杀菌作用。 细胞内DNA存在的状态 DNA旋转酶(DNA gyrase)的作用 喹诺酮类(Quinolone)作用机理 喹诺酮类(Quinolone)的结合位点 2、构效关系 ①1位取代基为乙基或其生物电子等排体 ②3位羧基和4位羧基为必要基团，去除后活性消失 ③5-位引入-NH2则抗菌活性上升，引入其它基团，抗菌活性下降 ④6-位引入F原子，抗菌活性上升，药物-酶结合力及透壁能力增加 ⑤7-位侧链引入扩大抗菌普，如哌嗪基使抗菌活性增加，抗菌谱扩大 构效关系总结 1）1-位乙基引入类型抗菌活性 2）1-位环丙基引入类型抗菌活性 3）N-1与C-8成环类型（三环类）抗菌活性 三、典型药物 –诺氟沙星 1、结构和化学名 2、理化性质 1），酸碱性 2），稳定性 3），鉴别反应 1）酸碱两性 在醋酸，盐酸或氢氧化钠液中易溶 pKa (HA) pKa (HB+) 2）稳定性 Norfloxacin在室温下相对稳定 光照分解，可检出分解产物 可发生脱羧反应，产生脱羧产物 在2mol/L盐酸中回流50小时，可生成69％脱羧物 3）鉴别反应 叔胺反应 与丙二酸，醋酐反应显红棕色 有机氟化物的鉴别反应 鉴别反应具体方法 （1）取本品适量（约0.15克），加丙二酸约30mg与醋酐约10滴，在水浴中加热5～10分钟，溶液显红棕色。 （2）取本品适量，用0.4%氢氧化钠溶液制成每1ml中含5μg的溶液，照分光光度法测定，在273nm的波长处有最大吸收。 3、吸收与代谢 1）吸收分布情况 喹诺酮类口服吸收迅速，但食物能延缓其吸收， 本类药物吸收后在体内分布较广，多数药物能保 持尿中浓度高于对多数病源，微生物的最小抑菌 浓度（MIC）值；本类药物血浆t1/2较长，多数 药物可8-12hr间隔给药。 2）代谢特点 代谢主要发生在7-位哌嗪环上，发生的反应有N- 去甲基反应；哌嗪顶端N原子旁的C原子上羟化， 再进一步氧化为酮；哌嗪环开环反应生成乙胺 结构。代谢产物活性降低或失去活性。 代谢位置 代谢物的排出 代谢物通过3-位羧基与葡萄糖酸结合， 哌嗪环很容易被代谢，其代谢物活性减少 代谢物结构差别较大 Norfloxacin 约有30%以原药由尿排出 4、临床应用与毒副反应 治疗敏感菌所引起尿道、肠道等感染性疾病 1、与金属离子络合 （Fe3+，Al3+，Mg2+，Ca2+） 2、光毒性 3、药物相互反应（与P450） 4、其它 中枢毒性（与GABA受体结合） 胃肠道反应和心脏毒性 5、合成路线 四、常用喹诺酮类药物 主要学习内容 重点药物 诺氟沙星 喹诺酮药物的构效关系 思考题 1、喹诺酮类抗菌药的作用机理是什么。 2、写出诺氟沙星的合成路线 3、第三代喹诺酮抗