贵州医科大学药学院药物化学课件 血管紧张素抑制药物.pptVIP

第四节　血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin Ⅱ Receptor Antagonists 一、血压升高的肾素-血管紧张素-醛固酮机理 二、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI) 1、发展与结构类型 1971年，Ferreira年从巴西毒蛇的蛇毒分离纯化出 降压活性多肽，替普罗肽(Teprotide）。 降压机理：抑制血管紧张素转化酶 (ACE) 结构：谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯 （9 肽） 获得难易：蛇毒中含量极少，难合成，价格昂贵 类似物研究发现蛇毒多肽中凡是C端为Leu-Pro-Pro, Trp-Ala-Pro结构均有抑制ACE活性。 卡托普利与琥珀酰脯氨酸的结构剖析 Captopril与ACE相互作用 2、卡托普利的结构改造 卡托普利抑制ACE活生较强，并可口服，适于不同类 型原发性高血压治疗，副作用较少，但其运用中少数 患者出现皮疹、味觉消失和蛋白尿，均与结构中巯基 有关，对其进行结构改造，得到非巯基化合物。 （1）酯类化合物 依那普利（Enalapril） 苯酯脯氨酸 巯基换成羧基 增加氨基 赖诺普利(Lisinopril) 用赖氨酸取代L-丙氨酸 无须酯化羧基 活性很强，口服吸收性好 服用后24hr有效，不与血浆蛋白结合 不经肝脏代谢，以原形经肾脏排泄 （2）硫酯类化合物-阿拉普利 (Alacepril) （3）次膦酸酯类化合物 福辛普利（Fosinpril） 含膦酰基结构 以磷酰基与ACE酶的Zn2+结合 在体内可经肝或肾所谓双通道代谢而排泄 如肝功能不佳，在肾代谢 如肾功能损伤，则在肝代谢 无蓄积毒性 结合特点 ACE是一种含Zn2+的蛋白质，Zn2+位于酶活性中心， Captopril与ACE结合遵循“四点”结合模式 α-甲基丙酰基与受体必须结合位点(c)结合； 脯氨酸吡咯环与受体必须结合位点(a)结合； 脯氨酸羧基与ACE末端正电中心结合； 巯基与必须结合位点的Zn2+结合 卡托普利及其结构改造物与ACE结合特点 三、典型药物-卡托普利captopril 2、性质 （1）易氧化：其水溶液则可发生氧化反应，巯基双 分子氧化为二硫化物，该氧化过程受pH、金属离子 及溶液浓度影响。 （2）成酯与活性关系：将-SH酯化后形成前药，整 体药物脂溶性增加，有利吸收，不良反应降低。 （3）取代基与活性关系脯氨酸吡咯环3-位上引入亲脂性基团，可增强活性，延长作用时间。 3、Captopril的构效关系 4、Captopril的合成 5、临床用途 治疗高血压和充血性心力衰竭。 可使冠状动脉血液量及心功能明显改善，除 具有良好降压作用外，对治疗无效的心源性休克 及心脏手术后的低排有明显的改善效果。 6、不良反应 皮疹，伴瘙痒和发热，嗜酸性白细胞增高，味觉丧失及蛋白尿 与结构中的巯基有关 二、血管紧张素II受体拮抗剂 1、定义、作用机理 作用于RAS通路中AngⅡ受体，阻断AngⅡ与受体结 合产生升压作用的药物。 AngⅡ受体存在许多不同的亚型，其中AT1型受体最 具临床意义，主要分布于心、脑血管及肾脏等部位， 参与心肌、平滑肌收缩，调节醛固酮分泌。 AT1受体拮抗剂与ACEI相比具有作用更专一，副作 用更小的特点，因为： （1）ACE并非RAS系统特有的酶，能降解非RAS 系统的生物活性多肽，ACE-I同时也抑制内源性多 肽的灭活，引起血管水肿干咳等副作用。 （2）AT1受体拮抗剂，能特异性地作用于AngⅡ 靶 点的AT1受体而对其它酶和受体无影响。 2、发展与结构类型 1976年发现1-苯基咪唑-5-乙酸衍生物在体外能拮 抗大鼠的脉条中分离出来的AngⅡ受体，作用虽 弱，但选择性较好。 1988年Wong发现联苯四唑类化合物，能选择性阻滞 AT1受体，从中找到可口服选择性高的药物氯沙坦 （Losartan），其钾盐于1995年4月首次被FDA批准 上市，并成为第一个非肽类选择性的AngⅡ受体拮 抗剂。 继氯沙坦后，已先后有几个沙坦类药物上市， 坎 地沙坦（1998年）缬沙坦（1996），依普沙坦（1997） 3、典型药物-氯沙坦（Losartan） （1）结构、命名 （2）吸收与代谢 口服吸收良好，不受食物影响，蛋合结合率达 99%，不能透过血脑屏障，可经肝脏产生活性代谢 扩物E-3174 作用靶点 直接阻断AngII分子与相应受体AT1的结合达 到抗高血压作用，与ACE抑制剂减少血液的AngII 分子数量不同 (4) 作用特点 第一个上市的血管紧张素I