药物设计与成药性医药卫生专业资料.pptVIP

新药设计与成药性 ;;诸属性寓于药物的化学结构之中 成功的药物整合了优良的上述属性;药物分子空间是很窄的;药物研发链的关键步骤：确定候选药物;;分子量 氢键给体 氢键接受体 极性表面积 可旋转性键 环-链兼顾;物化;药效;先导化合物发现－类药性;类药5原则：化合物的类药性 ;成药性：候选药物的必须品质;;血脑屏障;怎样实现 活性与成药性的共存与和谐？;;药物对机体的作用;药理作用是药物的个性表现， 由微观结构所决定 ;微观结构：药效团概念;机体对药物的作用;药物的宏观性质 ;物理化学参数的分布;Roughley SD and AM. The Medicinal Chemist’s Toolbox: An Analysis of Reactions Used in the Pursuit of Drug Candidates. J Med Chem, 2011, 54: 3451-3479;;化学结构是本质，是基源;药理作用强度的重要性;Overington JP, Al-Lazikani B and Hopkins AL. How many drug targets are there? Nature Rev Drug Discov, 2006, 5:993-996;抗精神病药物氯氮平，口服400 mg/日，因以下代谢反应，产生髓细胞缺乏症的毒性。 ;药物对不同动物来源的肾素的活性差异;药物选择性作用的重要性;Sunitinib; 剖析成药性的内涵;物化性质是药物与介质作用的表现;溶解性的重要意义;影响溶解性的因素;亲水性;低剂量 (0.1 mg/kg);改善溶解性的措施;脂溶性在药物设计的作用;生化性质是药物在生物介质中的表现;代谢失活和代谢活化;代谢引起的毒性反应;警戒结构;1994年上市的非三环类抗抑郁药奈法唑酮( nefazodone)，因肝脏毒性于2003年撤市停止使用。 ;一些非甾体抗炎药的代谢产物是芳乙酸酰化了苷键，在生理条件下具有亲电性质，共价结合与肝脏的蛋白分子上，例如佐美酸的肝毒性作用，被终止使用。 ; 代谢作用：人、大鼠和小鼠肝微粒体试验 应为零或很小的 nmol/min/mg。 CYP450抑制作用：1A2，2C9， 2C19， 2D6，3A4等 μmol应很大而且无抑制作用。 hERG：药物在很大浓度下, 膜片钳方法的%抑制率应无或很小。 对相关亚型的受体或酶的作用：应比靶标弱数个数量级。 血浆蛋白结合率：应低于99%。 Caco-2透过性：达到一定数值mmol/s;药代性质是药物被机体作用的表现;影响口服生物利用度的因素;先导物的一般药代标准;毒副作用是药物对非靶标的作用表现;以实例说明成药性的优化;增加溶解性，提高PK-PD效应;L-685434 IC50=0.3 nM 细胞IC50=400 nM 水不溶解 无口服生物利用度 ;IC50=0.004 nM 低溶解性 体内活性很弱; SB 209670 恩拉生坦(Enrasentan);Factor Xa Ki 0.12 nM 0.19 nM t1/2(h) 3.7 3.4 Vd ss (L/Kg) 4.6 5.3 Cl(L/h/Kg) 1.1 1.1 Caco-2(x10-6 cm/s) 0.2 5.6 F(%) 24 84;平面性强的分子，熔点和晶格能高，水溶性低。引入基团打破平面性，可增加溶解性。;; 提高血浆中稳定性;提高血浆中稳定性;Diflomo