肿瘤化疗药物个体化治疗.pptVIP

遗传背景 一、如果抗肿瘤药物靶标分子与肿瘤发生发展有关： 高表达：易发生，疗效好 低表达：不易发生，疗效差 二、药物靶标不涉及转化和进展： 低表达：易饱和，细胞毒作用大 高表达：不易饱和，疗效降低 三、突变：亲和力下降 耐药 四、药物代谢酶的基因变异：CYP450酶系 UGT1A1多态性与伊立替康毒性 美国FDA明文规定UGT1A1*28突变的纯合子和杂合子个体发生严重不良反应的风险极大地增加了(约7倍),应当严加监控。 中国人中，野生型纯合子(6/6)杂合子(6/7)和突变纯合子(7/7)的发生频率分别为70.2%、27.7%、2.1% 1p 23个外显子，全长950kb, 开放阅读框3075bp 图中所示，绿色为N-末端Fe-S簇,黄色为(FAD结合区),橙色为(NAPDH结合区), 红色为(FMN/嘌呤结合区),C末端蓝色区为C端Fe-S簇 直肠癌：肿瘤组织高表达TS对5-FU为基础的化疗反应性差；可作为化疗疗效以及复发和远处转移的独立预测指标； 胰腺癌：高表达TS却与生存期长相关 与TS启动子区VNTR的多态性关系，报道不一致，不足以指导用药。 RRM1与吉西他滨治疗关系： RRM1（核苷酸还原酶）高表达与吉西他滨耐药相关； RRM1基因突变与吉西他滨的疗效和毒性的关系在各研究间不能重复，尚不足以下确切性结论。 Woo Sun Kwona等发现RRM1 2464GA的突变对吉西他滨反应性好 （Pharmacogenetics and Genomics 2006，16:429–438） SUN YOUNG RHA等的实验未能重现，而他们同时还发现突变携带者的血液系统毒性反应轻。 （The Oncologist, 2007,12(6):622-630.） 依据ERCC1和RRM1表达量选择化疗方案： 非小细胞肺癌患者 RRM1表达量 RRM1表达量 ERCC1表达量 高 低 铂类药物 铂类药物 低 高 低 高 紫杉类 + 诺维本 吉西他滨 + 紫杉类 铂类 + 紫杉类 铂类 + 吉西他滨 抗叶酸代谢类药物疗效与毒性预测 5-FU 药理作用：抗代谢类，抑制胸苷合成酶，S期更敏感 适应症：抗瘤谱较广，主要用于治疗消化道肿瘤，或较大剂量氟尿嘧啶治疗绒毛膜上皮癌。亦常用于治疗乳腺癌、卵巢癌、肺癌、宫颈癌、膀胱癌及皮肤癌等。 药物简介： 卡培他滨，替加氟 均为前药，代谢为5-FU后，机制相同。 培美曲塞 抗叶酸代谢药物，抑制参与叶酸代谢的胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的活性。 TK dTMP dTDP DNA DHFU(无活性代谢产物) TS dUMP dUTP DNA dUTPase （uracil misncorporalion） DHF 5,10-MTHF THF DHFR MTHFR 5-MTHF SHMT TP 5-FUDR FdUMP 卡培他滨 TP 5-FU 替加氟 CYP2A6 80-90% DPYD 5-FU及其前药的代谢/效应通路： DPD：二氢嘧啶脱氢酶； DHFU：二氢氟尿嘧啶；TP：胸苷磷酸化酶；TK：胸苷激酶； FdUMP：脱氧尿苷一磷酸； TS：胸苷酸合酶；MTHFR：亚甲基四氢叶酸还原酶；MTHF：亚甲基四氢叶酸；THF：四氢叶酸； 5-FU体内活性依赖于5，10-二甲基四氢叶酸复合物，5-FU疗效与其水平成正相关。MTHFR是影响5，10-二甲基四氢叶酸浓度的主要酶。 677CT 突变使MTHFR的热稳定性降低且降低其代谢能力 Journal of the National Cancer Institute, Vol. 96, No. 2, January 21, 2004 MTHFR 677CT突变： 5-FU治疗结肠癌患者中，与野生型和突变杂合子比较，MTHFR T677T 突变纯合子可显著性提高患者的无进展生存时间。 Pharmacogenetics 2004, 14:785–792 MTHFR 677CT 突变： Progression-Free Survival (probability) Time (months) MTHFR:C677T TT CT CC MTHFR突变检测临床意义小结: 亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)是叶酸代谢过程中的关键酶，它将5，10-MTHF转变成5-甲基四氢叶酸(5-MTHF)。 叶酸抑制剂（包括5’-FU和培美曲塞等）的抗癌活性与肿瘤细胞内5，10-亚甲基四氢叶酸浓度呈正