孟鲁司特中间体的合成工艺研究-有机化学专业毕业论文.docxVIP

华东师范大学理学硕士论文 华东师范大学理学硕士论文 摘要 摘要 孟鲁司特(montelukast)是由美国Merck公司开发的白三烯受体拮抗剂，主要用于哮喘 和过敏症的治疗，它于1998年上市。孟鲁司特是目前国际上广泛关注的三个白三烯受体 拮抗剂(LTRAs)之一。 本论文介绍了孟鲁司特的药理作用、临床用途、不良反应及其合成意义；研究了孟鲁 司特的关键中问体I和II的合成工艺，其中中间体I的化学名为[卜(巯甲基)环丙基]乙 酸；中间体II的化学名为2一(3一(3一((E)-2-(7一氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)一(3S)-3-羟丙基) 苯甲酸甲酯。 根据目标化合物I和II的分子结构和化学药物原料药合成工艺研究的技术指导原则， 综合考虑文献合成路线、逆合成分析和本实验室的实际条件，从经济效益、环境保护和操 作的可行性等方面进行了综合评价，最终择优选取了最经济、适合工业化生产的合成路线。 按照拟定的合成路线，在本论文主要研究了以下两个方面： 1．优化反应条件，包括溶剂选择、原料配比、加料方式、加料顺序、反应温度、反应 时间及催化剂等，找出最佳反应条件。 2．优化后处理，包括产品的分离和精制、未反应原料的循环套用，溶剂的回收及后处 理的安全性和简洁性等，找出一套适合工业化生产的后处理方法。 本论文从反应机理出发提出了更为合理的反应条件及反应后处理方法，而且合成路线 反应步骤少，操作简便，反应原料廉价易得。本研究优化了反应条件，简化了反应操作， 降低了生产成本，提高了收率，为本工艺的工业化做了有益的探索。目前国内尚未见对化 合物I和II合成工艺的相关报道，因此本论文的研究具有一定的创新性。 关键词：孟鲁司特，哮喘，中间体，逆合成分析，合成路线，优化，机理，工业化 华东师范大学理学硕士论文 华东师范大学理学硕士论文 Abstract Abstract Montelukast is a leukotriene receptor antagonist(LTRA)developed by Merck mainly for the treatment of asthma and allergies，which was launched in 1998．It iS now one of the three LTRAs that received wide international attention． This thesis describes the pharmacological effects of montelukast，its clinical uses， side effects and synthetic significance．The key intermediates I and II in the synthesi S of montelukast are studied．The chemical name for the intermediate I is 2一(1一(mercaptomethyl)cyclopropyl)acetic acid，and that for the intermediate II is 2一(3一(3一((E)一2～(7一chloroquinolin一2一y1)ethenyl)phenyl)一3(S)一hydroxyPropyl) benzoic acid methyl ester． The best selection of the most economical synthetic route suitable for industrial production has been made finally according to the following considerations： (i)the molecular structure of the target compounds I and II and the technical guidelines for synthesizing process of chemical drug substances， (i i)an overal l analysis of the l iterature synthetic routes，the retro—synthetic analysis and the actual conditions of our labora