课件：代谢综合症与胰岛素抵抗.ppt

* 二甲双胍与血脂谱 这是一项非常大型的随机双盲研究，大约是在10余年前发表，共分析289例饮食治疗的2型糖尿病患者资料。 结果显示，治疗29周以后，格华止?可以显著降低总胆固醇和LDL胆固醇的水平，它同时也能降低甘油三酯的水平但是没有统计学差异。它对HDL胆固醇没有显著的影响。这些血脂特征的改善是二甲双胍治疗后的2型糖尿病人群典型变化。 噻唑烷二酮类药物和二甲双胍对脂代谢的作用有很大差异。噻唑烷二酮类主要是可以明显升高HDL胆固醇；它可以使甘油三酯轻度下降；它还会轻度升高LDL胆固醇的浓度，尽管LDL胆固醇的浓度轻度升高，但是LDL胆固醇的颗粒是由小而密向大颗粒转化。 * 虽然对抗糖尿病药物的评价已经有了新的标准，但首先要看的还是对血糖的很好控制。临床实验证明：格华止可以降低空腹血糖78mg/dl，餐后血糖下降83mg/dl。糖化血红蛋白（一种长期的糖尿病血糖标准）下降2%（大多数抗糖尿病药物在1-1.5%之间）。 * 二甲双胍: 降低心血管危险的多重机制 除了改善胰岛素抵抗和血脂异常以外，一些其它机制（不一定都是作用在胰岛素上）可能与二甲双胍对心血管的作用相关。这些机制包括： 改善微循环； 减少纤维蛋白的交联，使纤维蛋白更容易被内源性的纤溶系统清除； 间接抑制糖基化终末产物(AGE)的形成，以及抑制由这些毒性代谢产物所产生的氧化应激； 减少血管重构的相关蛋白，减少新生血管的形成。 总结一下二甲双胍在减少心血管危险性方面的总体作用，它可以改善胰岛素敏感性、降低PAI-1的水平（这一部分我们没有详细叙述）、增加血流量、减少氧化应激、减少新生血管的形成、减少氧化终末产物的产生。 综合以上作用，二甲双胍可改善微血管和大血管功能，减少心血管危险性。 * 二甲双胍和内皮功能 二甲双胍对血压的影响未达到临床显著性范围，因此我们必须从其它途径来解释该药物对心血管系统的保护作用。 胰岛素抵抗的患者内皮功能会受到损害，内皮功能异常是糖尿病大血管并发症中的早期表现，它与心血管疾病的进展关系密切。 这项研究观察了二甲双胍对内皮功能的影响。入选人群为接受饮食治疗且不伴有代谢综合征的2型糖尿病患者。 观察最早期的内皮细胞功能受损情况可以通过这样一种途径，即观察血管在某种刺激下是否可以非常明显地扩张。我们通常是将血压计袖带绑在患者上臂，将血压保持在一个比较高的水平下维持几分钟，然后急速释放袖带的压力，正常个体血管会反应性明显扩张，扩张程度可达2-4倍。而在糖尿病内皮功能受损的患者中，这种血管扩张作用非常受限，血管不能在压力负荷后很好地反应性扩张。 从这项研究中可以看到，二甲双胍治疗12周后，在二甲双胍治疗组中，前臂血流对输入乙酰胆碱的反应即内皮依赖的血管扩张作用明显增强，大约从200增加到300多，即增加了30-40%，而安慰剂组没有明显改变。相反，对于非内皮依赖性的扩血管剂维拉帕米的作用，二甲双胍治疗没有明显影响。 。 因此，二甲双胍的治疗可以改善内皮依赖的血管扩张，可改善2型糖尿病患者的内皮细胞功能，从而减缓动脉粥样硬化的进程。 * 更有大量临床和实验室研究结果显示格华止具有许多超越降糖益处之外的防止大血管病变的额外作用。 * * * * * 18. 格列美脲的拟胰岛素作用 胰岛素信号传导有三条途径。一是MAPK途径，即丝裂原活化的蛋白激酶途径。主要促进细胞的增生和活化；二是PI－3激酶途径，主要与代谢有关；第三条途径是GPI－PLC途径, 糖基化－磷脂酰基醇特异的磷脂酶C, 与格列美脲的作用比较密切。 这是拟胰岛素传递的图。胰岛素与受体结合后，发生一系列反应。MAPK途径，与细胞DNA的转录、RNA的转译有关。还有一条底物通过胰岛素受体底物，参与糖和脂质合成。亚莫利主要作用在DIG部位。最后产生类似胰岛素的作用。亚莫利可以不通过胰岛素受体而发挥作用，这是它的特点。 磺脲类药物主要刺激GPI－PLC，它主要位于细胞膜上。GPI－PLC可使GPI脱落，GPI参与胰岛素的信号传递，在肌肉和脂肪细胞中的葡萄糖代谢起重要的作用。胰岛素和磺脲类都能激活正常细胞的GPI－PLC。在胰岛素抵抗时，胰岛素的作用较差，但格列美脲仍然能促进GPI－PLC途径，所以作用较好。 * * 拜唐苹?显著降低IGT人群的心血管事件发病危险 91% p=0.0226 心肌梗死 34% p=0.0059 高血压 49% p=0.0326 任一心血管事件 * Chiasson JL et al. JAMA. 2003 Jul 23;290(4):486