课件：β-内酰胺酶抑制剂、碳青霉烯类及其复方制剂与合理用药.pptVIP

碳青霉烯类抗生素是由青霉素结构改造而成的一类新型β-内酰胺类抗生素，问世于20世纪80年代。 碳青霉烯类抗生素是抗菌谱最广，抗菌活 性最强的非典型β-内酰胺抗生素，因其具有对β-内酰胺酶稳定以及毒性低等特点，已经成为治疗严重细菌感染最主要的抗菌药物之一。 一、碳青霉烯类抗生素概述 沙纳霉素 (硫霉素) 1976 Streptomyces cattleya链霉菌 亚胺培南 /西司他汀 美罗培南 帕尼培南 /倍他米隆 厄他培南 比阿培南 多尼培南 主要品种 青霉烷结构的青霉素G与碳青霉烯结构的硫霉素的比较 青霉素G 沙纳霉素 碳青霉烯是一组新型β-内酰胺类抗生素，与传统的具有青霉烷结构的抗生素相比，其母核的五员环上由碳代替了硫，且2，3位之间存在一个C=C双键，另外，其6位羟乙基侧链为反式构像。 沙纳霉素结构特点 碳青霉烯的次甲基的夹角比硫原子小，加之C-2与C-3间的双键存在使二氢吡咯环成一个平面结构；而青霉素的氢化噻唑环成向外扭曲状。这一结构特征使得沙纳霉素不太稳定，也给分离纯化带来了困难。 在碳青霉烯的3位有一个端基为氨基的侧链，会向β-内酰胺的羰基进行亲核性进攻，导致其开环失效。6位的氢原子处于β构型，这和青霉素的6a氢的构型完全不同。 研究结果表明，碳青霉烯类药物结合在不同的青霉素结合蛋白上，因此沙纳霉素有比较广的抗菌谱，抗菌作用也比较强，而且对β-内酰胺酶也有较强的抑制作用。 构效关系发现在4位引入取代基，其空间位阻增加，可对肾脱氢肽酶的稳定性增加，但抗菌活性明显下降。而在3位引入亚氨基，不但提高结构的稳定性，同时也提高对肾脱氢肽酶a的稳定性。将对沙纳霉素的氨基进行化学结构修饰上得到亚安培南(Imipenem)，提高了其化学稳定性。它通过细菌孔道扩散，对大多数β-内酰胺酶高度稳定。亚安培南的抗菌活性和抑酶作用均比沙纳霉素强，尤其对脆弱杆菌、绿脓杆菌有高效。 沙纳霉素 (硫霉素) 亚胺培南 沙纳霉素 亚安培南 碳青霉烯类抗生素作用方式都是与PBPs结合，抑制胞壁粘肽合成酶，从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀致使细菌胞浆渗透压改变和细胞溶解而杀灭细菌。哺乳动物无细胞壁，不受此类药物的影响，因而本类药具有对细菌的选择性杀菌作用，对宿主毒性小 。 碳青霉烯类作用机制 碳青霉烯类抗生素为迄今抗菌谱最广，抗菌活性最强的一类抗生素。 其最低抑菌浓（MIC）与最低杀菌浓度(MBC)非常接近。 对各种G+球菌， G–杆菌和多数厌氧菌有抗菌活性,但对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)则不敏感，屎肠球菌对本品耐药。除敏感的铜绿假单胞菌株外，对大多数假单胞耐药。 碳青霉烯类抗生素对多数β-内酰胺酶高度稳定且本身也有抑酶作用,与其他β-内酰胺类抗生素之间几乎无交叉耐药性。 抗菌活性特点 临床应用 碳青霉烯类抗生素适用严重的G–性感染，混合感染，耐药菌感染和免疫缺陷感染，是治疗产超广谱β-内酰胺酶 （ESBLs）菌株感染疗效最佳的一类药，也是重症需氧菌与脆弱拟杆菌等厌氧菌混合感染的选用药物。 ①重症感染，包括院内获得性肺炎、败血症、腹膜炎以及中性粒细胞减少的发热病人，在病原体明确前，为拉尽量覆盖可能的病原菌，常作为经验性治疗的首选药物。病原明确后，可继续使用，也可“降阶梯治疗”。 ②多重耐药菌感染的治疗。 ③第三，四代头孢菌素及复合制剂疗效不理想的细菌性腹膜炎、肺炎、败血症等。 二、典型碳青霉烯类抗生素介绍 【商品名称】泰能 【通用名称】注射用亚胺培南西司他丁钠 【英?文?名】Imipenem and Cilastatin Sodium for　Injection 【成????份】亚胺培南\西司他丁钠（1：1） 泰能结构式 亚胺培南 西司他丁 【性状】泰能为白色至类白色粉末。 亚胺培南：属广谱的β-内酰胺类抗生素，与多种PBPs结合，抑制细胞壁合成。对β-内酰胺酶高度稳定，但在体内可被肾脏脱氢肽酶Ⅰ代谢失活，单独应用，受肾肽酶的影响而分解，药效降低。 西司他丁钠：为一种肾肽酶抑制剂，本身无抗菌活性，能阻断亚胺培南在肾脏内的代谢，保护其在肾脏中不被水解破坏，从而提高泌尿道中亚胺培南原形药物的浓度。此外，西司他丁还可阻抑亚胺培南进入肾小管上皮组织，减少亚胺培南排泄并减轻药物毒性。 【药理作用】 【适应症】 泰能为一非常广谱的抗生素，特别适用于多种病原体所致和需氧/厌氧菌引起的