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定量构效关系(Quantitative structure-activity relationship , QSAR) QSAR研究基于生物活性变化与一组化合物中的结构和分子变化相关联。从相关性产生统计 模型，以开发数学模型预测新型化合物的生物学特性。需要儿个限制来产生可靠的QSAR 模型：（a）生物活性数据应足够数（最少20个具有活性的化合物），并从常规实验方案获得， 使得效价值相当；（b）选择适当的化合物用于构建训练集和测试集合；（c）配体的分子描述 符应不具有自相关性以避免过度拟合；（d）应使用内部或外部验证来验证模型以确定其适用 性和预测性。 Set of Compounds Predictio nActivity DataMolecular Descriptors (X)QSAR Y =斤乂Interpretati on Predictio n Activity Data Molecular Descriptors (X) QSAR Y =斤乂 Interpretati on 比较分子场分析（comparative molecular field analysis, CoMFA）建立己经超过三十多年，仍 然是最广泛使用的3D-QSAR方法之一。必威体育精装版的3D-QSAR策略包括Topomer CoMFA.比较 结合能分析法（Comparative Binding Energy, COMBINE）、比较分子表面分析法（Comparative Molecular Surface Analysis, CoMSA）和比较残基相互作用分析法（CoRIA）o尽管药物发现 领域取得了显着的成功，但3D-QSAR仍然有很多缺陷，故开发了 4D、5D和6D-QSAR等 更先进的多维QSAR策略。开发4D-QSAR用于解决化合物靶标结合位点中的配体构象和取 向，而5D-QSAR包含诸如受体柔性和诱导契合的因素。最后，6D-QSAR考虑到溶剂化作 用在受体-配体主要相互作用中的影响。计算能力和软件性能的进步也被用于改进QSAR模 型，通过不断地整合新的机器学习算法和新的描述符到系统屮，可以不断优化、更新和验证 模型。 QSAR的目标 近些年来，QSAR应用的兴趣稳步增加，主要的QSAR目标概括: QSAR是将结构特征改变-与其各自生物活性变化相关联的尝试。 设计新的候选药物。 有助于预测化合物的毒性。 有时有助于阐明酶的化学-生物相互作用的机制。 预测设计、不可用化合物和未测试活性化合物的生物活性。 分子描述符 分子描述符是表征分子性质的数值。为了生成良好的QSAR模型，需要一组信息丰富的描 述符。描述符在构建QSAR模型中起着至关重要的作用。 lai ? Descriptors in QSAR techniques. Descriptor Molecular representation Molecular weight OD Atom-type counts 0D Fragments counts 1D Topological information indices 2D Molecular profiles 2D Substituent constants 3D WHIM descriptors 3D 3D-MoRSE descriptors 3D Surface/volume descriptors 3D Quantum-chemical descriptors 3D Compass descriptors 3D Interaction energy values 4D 其中一种分子描述符的分类方式:拓扑分子描述符、几何分子描述符和物理化学分子描述符; 另一种分子描述符主要分为两类，实验分子描述符：10gP、摩尔折射率、偶极矩、极化率等； 理论分子描述符：理论分子描述符来源于分子的符号表示，可以进一步根据不同的类型分类 表示，即原子数，分子量，原子数计数等。 选择合适分子描述符的要求： 一般选择描述符的要求：(1)具有结构解释性；(2)与至少一种性质具有良好的相关性；(3) 具有区分异构体的优势；(4)能够应用于局部结构；(5)独立性好；(6)简洁；(7)不是基 于实验性质；(8)与其他描述符不相关；(9)可以有效构建；(10)使用熟悉的结构概念, (11)具有正确的大小依赖性；(12)随结构的改变而变化。 研究案例 22 Kite10 lead candidatesCompound 9 22 Kite 10 lead candidates Compound 9 SAR Rules and Bioisosteric Replacement o * A』 ■ 念* Synlhotit of dosigrwdcompoundsBiol