Tll样受体9(TLR9)启动子基因多态性与阿尔茨海默病的相关性研究.docVIP

综述 综述 Toll样受体9(TLR9)启动子基因多态性与阿尔茨海默病的相关 性研究 阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD)是老年痴呆最常见的形式，是一种 进行性发展的神经系统变性病。普遍认为基因突变对AD的发生发展起着至关重要的 作用。基因突变所导致早发沏家族性AD的发生是显而易见的，而最为常见的散发性 晚发型AD (LOAD)的遗传具有复杂性和异质性。研究发现，大量的基因和位点与LOAD 发病风险宥相关性。Toll样受体被提出可能在AD的0|ii源AP的清除中起到重要的作 用，最近研究表明，TLR9在AD小鼠屮可减少淀粉样蛋白并改善认知功能。rsl87084 是TLR9启动子的功能位点。本文就阿尔茨海默病的病因及遗传特征、该新易感位 点rsl87084的结构和相关功能特点以及其单核苷酸多态性与阿尔茨海默病的相关 性的研究现状做?-系统综述。 阿尔茨海默病是老年痴呆最常见的一种形式，临床上以进行性认知功能减退， 并有各种神经精神症状和行为障碍［1］，神经病理学的特征性改变为神经兀纤维缠结、 老年斑、神经元和神经突触丢失等［2］。老年斑是胞外淀粉样蛋0 (AP)沉积并 聚集形成的，神经元纤维缠结是由胞内的tau蛋G过度磷酸化并异常沉积造成的:2］。 阿尔茨海默病通常在70岁后发病，但在年龄超过65岁的人群中，患病率随着年龄 的增长而呈指数级增长，90岁以上患病率高达25%［3］。有调查结果显示全世界大约 冇3500万患冇AD的病人41，迄今为止，AD的病因和发病机制尚不清楚。普遍认为 基冈突变对AD的发病起着至关重要的作用［56］。近年来，对AD患者相关致病基因筛 齊成为研究的热点。 1、阿尔茨海默病的病因 关于阿尔茨海默病的确切病因，目前有多种假说［7］,其中影响最广的是15-淀粉 样蛋0假说，该假说认为A0的生成与清除失衡是导致神经元变性和痴呆发生的早 期的关键性事件。三种基因(APP, PSI, PS2)突变干扰淀粉样前体蛋白的清除是早 发型家族性AD的病因，进而导致了淀粉样P蛋白的沉积，而且府氏综合症患者在早 年就出现A {3沉积形成的斑块，体内被证实多了一个淀粉样前体蛋白基因(APP),都 是该假说的有力佐证。另一重要的假说是Tau蛋白假说，该假说认为过度磷酸化的 Tau蛋0能够造成神经元纤维缠结，丧失了促进微管组装的生物活性，影响了神经 元骨架微管蛋0的稳定性，从而导致神经元纤维缠结形成，进而导致细胞骨架结构 异常和神经细胞死亡，破坏了神经元及突触的正常功能。冇学者提出了神经血管假 tt岛人学硕上学位论文 说，认为脑血管功能的异常导致神经元细胞功能障碍，而11引起A P清除能力下降, 从而导致认知功能障碍。近年来，固有免疫和炎症反应在AD发生屮的作用越来越受 到关注，可能在AD的发病机制中起到重要作用，大量研究表明AD患者淀粉样蛋白 斑内及其周围聚集了大量激活的小胶质细胞及多种炎性介质，如补体、补体活化产 物、细胞因了、趋化因了、急性期蛋白等［3］。全基因组关联研究(GWAS)发现炎症性 因子基因多态性在阿尔茨海默病的发生发展有着非常密切的关系，老年人尤其是阿 尔茨海默病患者，其炎症相关基因的表达是增加的。但每种假说在整个AD病理生理 过程屮的所占的比重还不其了解。 另外，流行病学研究显示受教育程度低下、高血糖、高胆固醇、血管因素、高 同型半胱氨酸、吸烟、抑郁等精祌症状、颅脑脑外伤等、社会经济来源低下、生活 环境差均可增加患病的风险［7］。 2、 阿尔茨海默病的遗传特征 阿尔茨海默病的病因涉及遗传、环境、代谢、病毒感染等多种因素，遗传因素 是其主要原因之一［8］。阿尔茨海默病可分为家族性AD和散发性ADI7］。基因突变导致 早发型家族性AD的发生是敁而易见的［9］，家族性AD呈常染色体敁性遗传，多于65 岁前起痫，现已发现位于21号染色体的(APP)、位于14号染色体的早老素1基因 (PS1)和位于1号染色体的早老素2基因(PS2)上的100多种突变是家族性AD的病因 ［5］。而LOAD作为多基因遗传病，其遗传貝省复杂性和异质性的特点，占所宥AD患者 的90%以上［26］。目前大量的基W和位点被提出与LOAD发病风险相关，包括CLU, PICAIA1, CR1, BTN1, MS4A, CD2AP, CD33, EPHA1, ABCA7 等［w_13］)。ApoE e 4 等位基 冈作为□前世界范閙内唯一被公认的AD易感冈素，在AD发生发展屮起着非常重要 的作用［M］。研究表明LOAD的遗传性可高达79%,但ApoE e 4等位基因最多占LOAD 基因易感性的50%［6］,其不能完全解释LOAD的遗传性［15］，提示了新的AD易感性基因 有待发现。近年来，通过全基因组关联研究(GWAS)等方法的