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剖析顽症希望 　　虽然生物医学在不断进步，但是提及恶性肿瘤，依然令人“谈癌色变”。癌症一直在威胁着人类健康，中国的癌症发病率及癌症死亡率也在逐年上升，除环境因素、生活方式的改变及预防不到位外，缺乏有效的治疗手段也是问题的关键，许多科学家一直在与癌症作斗争，试图找到一种药或治疗方法来解决癌症问题，为病患造福。 　　来自复旦大学药学院的杨永华研究员就一直潜心于抗肿瘤药物治疗的分子机制和抗癌药物靶标发现的研究，他的研究方向为分子肿瘤药理，包括肿瘤基础研究、抗肿瘤药物靶标发现、药物筛选模型及新型抗肿瘤药物研制等。在蛋白乙酰化、SUMO化修饰、HDAC（蛋白去乙酰化酶）抑制剂和热休克蛋白抑制剂的肿瘤药理及转化医学研究等方面取得了一些引人注目的原创性成果。 　　难能可贵的是，杨永华不止在学术上取得了卓越的成就，他还乐于将自己从事科研工作多年的心得体会与经验教训与我们分享，借此启迪和勉励在科研领域奋斗的学弟学妹们：要静下心、沉下去，努力努力再努力，坚持坚持再坚持。 　　一项成果引人瞩目 　　2013年4月3日，国际著名刊物《Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.》（PNAS）在线发表了杨永华课题组及其国际合作团队的分子肿瘤药理和乳腺癌化疗机制研究新成果“Acetylated hsp70 and KAP1-mediated Vps34 SUMOylation is required for autophagosome creation in autophagy”。杨永华为论文第一作者，第一作者单位为复旦大学药学院，这也是复旦大学药学院发表在该杂志上的第一篇研究型论文。PNAS拥有广泛的读者群，是世界上最负盛名的基础科学研究领域的著名综合学术期刊之一，2012年影响因子高达9.6（5年平均影响因子为10.6）。 　　谈及这一令人鼓舞的新成果，杨永华诚恳地表示，这是他和美国的合作团队共同努力、在复旦大学药学院同仁大力支持下取得的。他同我们一起回忆了该成果由孕育到产生的具体过程，并详细阐释了成果的主要内容及创新点。 　　由于目前还没有可供临床使用的抗肿瘤特效药，因为肿瘤细胞对治疗所用药物产生了抵抗能力。但现有一种假说是，抗癌药物不能杀死肿瘤干细胞。肿瘤干细胞和抗药性癌细胞都有一个共同特点，它们都表达一类维护细胞正常生理活性及维护信号传导相关蛋白处于活性状态的分子伴侣蛋白，通常称之为热休克蛋白。他们发现这些热休克蛋白都是以乙酰化形式存在于癌细胞中，同时这些癌细胞都含有丰富的自噬体，有自噬活力的癌细胞可以回收利用蛋白质等以确保癌细胞在体内得以生存和发展。 　　针对癌细胞的自噬现象，他们用一种在美国处于临床试验的去乙酰化酶抑制剂――LBH589在体外诱导自噬的产生，从而证明了自噬使得癌细胞具有更强大的生命活力，阐述了乙酰化热休克蛋白在癌细胞中如何帮助自噬的产生，使癌细胞具有抵抗药物治疗的本领。 　　正是这一成果，使他们发现热休克蛋白的乙酰化作用不是人们通常所认识的那样。一般常识认为，热休克蛋白的乙酰化修饰将使热休克蛋白失去分子伴侣功能，扰乱细胞正常信号的传导，同时细胞生存所需蛋白也将失去稳定性和功能，细胞因而不能生存下去；大家都知道，癌细胞比正常细胞有更强大的生命力，在癌症患者的肿瘤细胞里热休克蛋白是以乙酰化状态存在。这种差异启发杨永华一个假想，在肿瘤里热休克蛋白的乙酰化作用和人们对热休克蛋白乙酰化修饰的常识相反。 　　在这篇文章里，他们从多个层面验证了上述假想，阐述乙酰化热休克蛋白对细胞自噬形成的重要性，这一发现将直接导致抗肿瘤药物筛选新方法的产生，对癌症新药研究和开发很有帮助，在此基础上他们已建立了一种新的抗癌药物筛选模型，并已得到几个有苗头的活性化合物，现正在进一步研究之中。 　　此外，杨永华在癌症基础研究、抗肿瘤药物的药理研究及转化医学研究方面亦取得了一些同行认可的成果，主要有非组蛋白乙酰化和癌细胞功能变化的相关性。他较早地开展了非组蛋白的乙酰化研究，率先阐述了转录因子FKHR的乙酰化修饰促使细胞凋亡；随后又相继发现和鉴定了热休克蛋白Hsp90、hsp70及GRP94的乙酰化。其中，有重大意义的是乙酰化修饰促使hsp90分泌到细胞外帮助肿瘤扩散，并首次提出hsp90乙酰化是抗癌药物17-AAG选择性抗癌的原因，为新型抗肿瘤药物的研究和开发提供了新靶标。 　　他还在国际上较早地阐明了去乙酰化酶SIRT1与癌症的关系。有关这些研究的部分内容和作用模型，分别在世界著名杂志EMBO和Nature Cell Biology上发表，有关SIRT1与癌症的关系研究是第一个直接证据证明环境因素通过SIRT1调节肿瘤的发生和发展。 　　一种探索百转千回 　　研究是无限的，人是渺小的。科学家研究得越深，越觉得世界的神