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上次课内容回顾 喹诺酮类抗菌药 吡哌酸 诺氟沙星 抗结核药物 异烟肼 抗真菌药物 两性霉素B 硝酸益康唑 氟康唑 抗病毒药物 盐酸金刚烷胺 利巴韦林 齐多夫定 阿昔洛韦 第十章　新药设计与开发 Drug Design and Discovery 药物分类 根据分子水平上的作用方式,分成 非特异性结构药物 （Structurally Nonspecific Drug） 特异性结构药物 （Structurally Specific Drug） 非特异性结构药物 药理作用与化学结构类型的关系较少 主要受药物的理化性质的影响 --全身麻醉药 化学结构: 气体、低分子量的卤烃、醇、醚、烯烃等 ??影响作用: 脂水（气）分配系数 特异性结构药物 ??依赖于药物分子的特异的化学结构，及其按某种特异的空间关系 ??活性与化学结构的关系密切 ??作用与体内特定的受体的相互作用有关 药物和受体 受体是具有弹性三维结构的生物大分子（其中主要为蛋白质），具识别配体的能力 该类药物与受体的结构互补，可相互结合成复合物 –药物或拟似天然的底物产生效应 –或拮抗天然的底物减弱、取消后者的效应 区别的本质 非特异性结构药物不与受体结合 特异性结构药物与受体结合 药物的基本结构 同一药理作用类型的药物能与某一特定的受体相结合，在结构上往往具有某种相似性 同类药物中化学结构相同的部分称为该类药物的基本结构 药效结构（Pharmacophore） 一、药物作用的生物靶点 与药物结合的受体生物大分子 现通称为药物作用的生物靶点 靶点的种类受体、酶、离子通道、核酸 存在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内 已发现的药物靶点 总数近450个–不包括抗菌、抗病毒、抗寄生虫药的作用靶点??受体靶点占绝大多数 1. 以受体为靶点 药物与受体结合才能产生药效 理想的药物必须具有高度的选择性和特异性 选择性 –药物对某种病理状态产生稳定的功效 特异性 –药物对疾病的某一生理、生化过程有特定的作用， –药物仅与疾病治疗相关联的受体或受体亚型产生结合。 作用于受体的新药 绝大多数是G-蛋白偶联受体（GPCR）的激动剂或拮抗剂 –洛沙坦、依普 治疗高血压的血管紧张素II 受体拮抗剂 –丁丙诺啡、布托啡诺 中枢镇痛的阿片受体激动剂 –阿芬他尼 ?? a-受体激动剂 –白三烯 ?? 抗过敏性哮喘 –普仑司特和扎鲁司特 LT受体拮抗剂 受体的亚型及新受体 降低药物毒副作用作出了很大的贡献 肾上腺能受体 α1、α2、βl、β2、β3亚型 多巴胺受体 Dl、D2、D3、D4、D5亚型 阿片受体 μ、κ、σ、δ、ε亚型 组胺受体 H1、H2、H3亚型 5-羟色胺受体 5-HT1A-1F、5-HT2A-2C、5-HT3、 5-HT4、5-HT5、5-HT6、5-HT亚型 孤儿受体（ orphan receptor ） 编码基因与某一类受体家族成员的编码有同源性，但目前在体内还没有发现其相应的配基 应用逆向分子药理学（reverse molecular pharmacology）建立孤儿受体筛选新药的模型 –为新药开发提供了更多的有效手段 2. 以酶为靶点 酶催化生成或灭活一些生理反应的介质和调控剂 酶抑制剂通过抑制某些代谢过程，降低酶促反应产物的浓度而发挥其药理作用 酶抑制剂 在现有的治疗药物中占有很重要的地位 目前世界上销售量最大的20个药物中有近一半为酶抑制剂 酶抑制剂研究比较活跃的领域 降压药的血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂，肾素抑制剂 调血脂药HMG-CoA还原酶抑制剂 非甾体抗炎药物中的环氧合酶-2（COX-2）抑制剂 抗肿瘤药物中的芳构化酶抑制剂 抗前列腺增生治疗药中的5a-还原酶抑制剂 一氧化氮合