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酸性成纤维细胞因子的研究进展 科技信息高校理科研究 酸性成纤维细胞因子帕研夯进展 山东万杰医学院基础医学教学部李伟 [摘要]酸性成纤维细胞生长因子(aFG是一种重要的生长因子,其生理功能和生物学效应广泛,具有潜在的临床应用价值.文章 概述了FGF及其受体的结构与功能关系的研究进展,概述了aFGF的生物学效应及其在临床使用的用途,讨论了aFGF的改构体可 能存在的问题. [关键词]酸性成纤维细胞生长因子受体结构和功能改构体 成纤维细胞生长因子(fibroblastgrowthfactors,FGF)是一个蛋白质家 族,现发现至少已有23个成员,即FGF1～FGF23.酸性成纤维细胞生长 因子(acidicfibrohlastgrowthfactors,aFGF,FGF1)是继bFIGF(FGF2)后第 二个被分离纯化的成纤维细胞生长因子,最初由Thomas于1984年从牛 脑中分离纯化得到.JAYE等1986年首次克隆了人类aFGF基因(hatgO , 并测定其核苷酸序列Il_.人的aFGF基因位于第4号染色体上,为单拷 贝基因,由两个大的内含子和三个外显子组成.aFGF蛋白由154个氨 基酸残基组成,相对分子质量16.5×103,等电点5～7,呈酸性. 1,aFGF的结构 三维晶体结构测定表明aFGF由3组相似的折叠模式组成,每组又 包含4个反平行的B折叠,它的功能区主要包括肝素结合区,受体结 合区和核转位区. 1.1肝素结合区 肝素结合区是碱性氨基酸的富集区.可能与带负电荷的肝素结合, 使aFGF的三级结构构象发生变化,稳定性增强,从而防止被热,极端PH 变性及蛋白酶水解,活性增加10～100倍.FGF,肝素,FGFR胞外域的分 子模型表明:10～12B折叠可能在FGF与肝素一FGFR胞外域复合体 的相互作用中扮演重要角色,甘氨酸盒(GIPVRG)决定了aFGF与肝素 硫酸盐一FGFR复合体结合的特异性121.1993年,Margalit建立了肝素与 aFGF的蛋白三维结构模型,认为人的aFGF的126～133位氨基酸序列 在肝素与aFGF的结合中起着决定性的作用.此外,22～27,113～120, 136也是肝素结合的基本位点. 1.2受体结合区 aFGF可以与FGFR一1,FGFR一2,FGFR一3,FGFR一44种受体结 合启动并保持MAPK隋丝分裂原激活的蛋白激酶)信号通路,刺激成纤 维细胞,血管内皮细胞和神经细胞的生长,加速核蛋白体基因的转录,以 促进细胞分裂增殖;还可通过细胞内蛋白和总RNA的合成表达,促进神 经元突起生长.晶体结构分析发现,aFGF与FGFRD2作用位点位于三 维结构中的Bl,Bl,B2转角,B3/B4环,p9,p10/pl1环,B12; 与D3作用的位点位于B4/p5和N端的5～9位氨基残基.ARUNK— UMAR等认为aFGF受体识别与p8,B9界面上的氨基酸残基以及连 接p9,p10的环状结构有关. 1.3核转位区 aFGF可通过跨膜运动进入细胞核作为信号分子直接诱导核分裂, 这个过程称为转位或核定位,需要aFGF分子中特殊氨基酸序列的参 与.LAZANO等l发现,aFGF的N端27个氨基酸序列,尤其是N端21～ 27位的Asn—Tyr—Lvs—Lvs—Pro—Lys—Leu序列对aFGF的丝裂原活性十 分重要,此序列被称为核定位序列fNLS),也称为核转位区.删去该序列 后aFGF诱导DNA合成和细胞增生的能力丧失,但仍能与FGF受体结 合并诱导受体介导的酪氨酸磷酸化和c—los的表达.Lin等认为NES 有两个功能:一是介导aFGF的核转位:aFGF与受体结合后进入胞内. 通过NLS与其它胞内机制相关联而引起核转移;二是直接作为aFGF 诱导核分裂的信号.aFGF的改构体(modifiedaFGF,MaFGF)在蛋白改构 以后丧失了核转位能力,也相应失去了促有丝分裂能力. 2,aFGF受体 不具特异性,可与FGFs家族的其他成员结合,分为三个类型: 2.1高亲和性受体(FGFR) FGFR由胞外区,跨膜区,胞内区组成.胞外区由3个18样环状结 构域Dl,D2,D3构成,其中D2,D3及其之间的连接顺序构成了FGF配 体的结合位点,D1在FGFR活性中起辅助作用;跨膜区为保守的疏水 性区段;胞内区包括高度变异的近膜区和酪氨酸激酶活性区,C端是信 号分子的结合部位.由于一种FGFR可以结合几种FGF,而每一种 FGFR的表达具有组织特异性,一个细胞又可以表达多种受体异构体, 结果是一种因子可以调控多种细胞,一种细胞可同时受几种因子调控. FGF信号系统的复杂性也正反映了其作用的重要性. 2.2富胱氨酸FGF受体(CFR) 也是一种具高度亲和性的FGF受体,由1142个氨基酸组成,拥有 一