第八章抗组胺药..ppt

* 返回 本章重点提示 H1受体拮抗剂的基本化学结构、化学结构类型、构效关系 代表性药物：苯海拉明、马来酸氯苯那敏、酮替芬、赛庚啶、阿斯咪唑及其作用特点 合成 抗溃疡药物的分类 H2受体拮抗剂的基本化学结构、化学结构类型 代表性药物：西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、奥美拉唑及其作用特点 合成 谢谢 * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 2、呋喃类 有效 无效 3、噻唑类 1986年问世，作用是西咪替丁的50倍。 作用为西咪替丁的5-18倍，生物利用度为90-100% 4、哌啶甲苯类 5、吡啶类 依可替丁 H2受体拮抗剂的基本化学结构和构效关系 芳杂环部分 + 4原子链 +平面的极性基团 二、质子泵抑制剂 1、苯并咪唑类 2、杂环稠合咪唑类 二、前列腺素类化合物 PGE1类 PGE2类 1、雷尼替丁 2、法莫替丁 3、奥美拉唑 四、合成 雷尼替丁 返回 （1-甲氨基-2-硝基乙烯基）甲基硫醚 法莫替丁 返回 脒基硫脲 奥美拉唑 第二代H2受体拮抗剂，抑制胃酸分泌作用是西米替丁的10倍，副作用低 呋喃类 雷尼替丁ranitidine N‘-甲基-N-[2-[[[5-[(二甲氨基)甲基]-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1,1-乙烯二胺 ????性质： ????1．潮解后色变深。 ????2．反式，顺式无活性 3. 在注射用含氨基酸的营养液中，置室温24小时内保持稳定。 4. 代谢：N氧化，S氧化和N－去甲基失活。 ???? 用途： 为H2受体拮抗剂，用于治疗胃及十二指肠溃疡等。其副作用较西米替丁小，无抗雄激素的副作用，与其它药物的相互作用小。具有高效、速效、长效的特点。 法莫替丁 法莫替丁药理作用是西咪替丁的30-100倍，是雷尼替丁的6-10倍。 胍基增加了与受体的结合力 噻唑类 哌啶甲苯类 H2受体拮抗剂的构效关系 碱性芳杂环或碱性基团取代的芳杂环 平面、极性的基团，在生理pH值条件下离子化程度很低，能和受体形成一个以上的氢键 上述两个组成部分是通过一条易曲挠旋转的柔性原子链联接。链的长度为组胺侧链的2倍即4个原子。链的长度与拮抗性有关 中间连接链也可以被刚性环所取代 质子泵抑制剂的发展 H+／K+－ATP酶又称为质子泵。分布在胃壁细胞中，该酶催化胃酸分泌的第三步即最后一步，具有排出氢离子、氯离子重吸收钾离子的作用，向胃腔分泌浓度很高的胃酸。质子泵抑制剂直接抑制H+ ／K+ －ATP酶。可以治疗各种原因引起的消化性溃疡。 奥美拉唑 5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑 苯并咪唑 吡啶环 亚磺酰基 1.水（-） 2.具有弱碱性和弱酸性 3. S具有手性，药用（+） S-异构体 4.为前药。在体内胃壁细胞内在氢离子的影响下，重排形成活性形式 Smiles重排 H+ H2O H+/K+-ATP 谷胱甘肽 Smiles重排 肝 [O] 前药循环，奥美拉唑循环 5.在水溶液中不稳定，在强酸性水溶液中快速分解 6.机理：抑制H+/K+-ATP酶有抑制作用 7.副作用小，耐受性好。临床用途同H2受体拮抗剂。因其抑制胃酸分泌的作用强而且持久，在动物实验中发现可导致胃癌，临床不易长期服用。 8.奥美拉唑的临床应用： 幽门螺杆菌 三联：次枸橼酸铋 + 甲硝唑 + 阿莫西林（克拉霉素） 根治率73％～94％ 四联：奥美拉唑 ＋ 三联 根治率96.4％～98.1％ 临床上用于治疗十二指肠溃疡及胃溃疡等。治愈率高于H2受体拮抗剂 1、咪唑类 具有明显阻断作用，但有部分激动作用 阻断作用加强，是胍基组胺的6-8倍，但仍有部分激动作用 不产生激动作用，但拮抗作用有所减弱 拮抗作用是胍基组胺的100倍，几乎无激动作用，但口服无效 活性是布立马胺的10倍，但引起肾脏损害和粒细胞缺乏。 动态构效关系分析 τ型 π型 吸电子基 有利于π型 推电子基 有利于τ型 “我们接到公司的电话， 说甲硫咪脲遭到禁用。之后，我们不得不牵着手过河，因为深怕有人会跳河，每个人都沮丧得不得了。” 关于西咪替丁 西咪替丁是第一个上市（76年，英国）的H2受体拮抗剂，一经问世即成为治疗溃疡的首选药物，刚上市时的价格是20美圆/100粒，是第一个每年销售额超过10亿美圆的药物，以后在世界上100多个国家获准上市。但后来发现，长期应用可以引起轻微的性功能障碍及乳房发育。 关于西咪替丁 抗组胺药构效关系 Ar1和Ar2为苯环或芳杂环，芳杂环上可以有甲基或卤原子取 代．两个芳杂环也可以再次通过一个硫