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APJApelin系统心血管保护作用研究进展 　　[摘要] 血管紧张素1型受体相关蛋白是新近发现的一种血管内皮源性肽，Apelin是它的内源性配体。APJ/Apelin系统广泛分布于机体的心血管系统及神经内分泌等组织器官，参与高血压、冠心病、心力衰竭及心房纤颤等多种心血管疾病的病理生理过程。本文就APJ/Apelin对心血管系统做一综述。 　　[关键词] Apelin/APJ系统；心血管保护作用；心血管疾病 　　[中图分类号] R363 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2013）10（c）-0035-04 　　血管紧张素1型受体相关蛋白（APJ，又命名为AGTRL1）是加拿大学者O′Dowd等[1]1993年发现的G蛋白耦联大家族中的一种跨膜蛋白。1998年日本学者Tatemoto等[2]从牛胃分泌物中提取并纯化APJ的天然配体，命名为Apelin。Apelin是一种生物活性多肽，也是一种脂肪源性激素和神经介质，在免疫炎症、心血管调节、能量代谢、神经功能和水电解质代谢等方面都起着重要作用。近来发现，APJ/Apelin系统可参与调控高血压、心力衰竭及2型糖尿病等心血管疾病的病理生理过程[3]。APJ/Apelin作为疾病调控靶点逐渐成为医学界共识。 　　1 APJ/Apelin系统 　　1.1 APJ/Apelin系统分子结构及生物学特性 　　人类的Apelin基因位于X染色体的q25-26.1段，相对分子量为12 876[4]。现已纯化的Apelin包括Apelin-10、Apelin-12、Apelin-13、Apelin-36等多种具有不同生物学效应的肽段。其中Apelin-13和Apelin-36是内源性Apelin的主要形式。 　　APJ基因位于染色体11q12.1段，属Gi蛋白耦联受体。APJ的N末端氨基酸残基与Apelin相连发挥生理效应。Kleinz等[5]发现，Apelin在血管内皮细胞有丰富表达，属于血管源性的活性肽。另外Apelin及APJ在大鼠的中枢神经系统及心脏、脾脏、肺和哺育期的大鼠乳腺也呈高度表达[2]。 　　1.2 Apelin与AngⅡ-AT1系统的关系 　　放射自显影的方法显示人和大鼠心肌的APJ受体表达与AT1受体相当，且APJ受体结构与AT1受体有35%的同源性[6]。Apelin 13/36可在血管紧张素转化酶（ACE2）的作用下降解成无活性的产物，提示Apelin与AngⅡ同为ACE2的作用底物。因此认为Apelin在代谢和功能上与肾素-血管紧张素系统有着密切的关系，是该系统的又一新成员。 　　功能研究结果表明，APJ/Apelin系统与和AngⅡ-AT1受体生???效应相反。Hashimoto等[7]证实Apelin与APJ受体结合可舒张血管，其机制是减少磷酸肌醇水解，降低细胞内Ca2+浓度，从而抑制肌球蛋白轻链磷酸化。Apelin还可通过磷脂酰肌醇三羟基激酶的磷酸化引起内皮型一氧化氮合酶（eNos）活化，介导血管舒张反应，且eNOS对绝大多数Apelin血管活性作用不可或缺。APJ基因缺陷小鼠对AngⅡ的缩血管反应增加，基础血压显著高于AT1基因缺陷小鼠，提示APJ/Apelin系统具有降低血压的作用[8]。在Dahl盐敏感鼠心力衰竭模型中，Apelin和APJ的表达水平明显下降，AT1受体拮抗药（ARB）可恢复Apelin和APJ的表达水平并有效改善心脏功能，而β受体阻滞剂不影响心脏APJ/Apelin的表达[9]。该研究表明心衰时Apelin和APJ表达下调与血管紧张素系统直接相关。Ashley等[10]研究证实外源给予Apelin-13可增强心肌收缩力，且不引起心肌肥厚，该结果区别于AngⅡ的促心肌细胞肥大增殖作用。 　　APJ/Apelin与AngⅡ-AT1在基因序列、受体、酶以及mRNA表达分布等方面有诸多相似之处，且APJ/Apelin系统的生理效应与AngⅡ相拮抗，因此二者共同参与血压稳定、血流动力学稳态、调节水盐代谢平衡等生理活动。 　　2 Apelin对心血管系统的调控作用 　　2.1 正性肌力作用 　　研究表明Apelin对正常和心肌梗死诱发心力衰竭的大鼠均有正性肌力作用。Ashley等[10]发现长期静脉滴注Apelin，其扩血管作用可减轻心脏前、后负荷并且通过增加单位容积的心肌收缩压而增加心肌收缩储备，不引起心肌肥厚，且不同于现有的正性肌力药物在强心同时易导致心肌不同程度损伤[11]。Apelin对心脏的正性肌力作用机制包括：①依赖于PLC-PKC途径[12]活化肌膜钠氢交换（NHE）和钠钙交换体（NCX），增加心肌线粒体数目以及功能，从而增强心肌收缩力[13]。②诱导激活RAS2细胞外信号调节激酶（E