第三章化学结构和药物代谢-浙江大学药物化学课件.pptVIP

第三章 化学结构与药物代谢 1、定义：药物代谢（药物生物转化） 在酶的作用下，将药物转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外。 第Ⅰ相生物转化（PhaseⅠ Metabolism ） 第Ⅱ相生物转化（PhaseⅡ Metabolism ） 第Ⅰ相生物转化（PhaseⅠ Metabolism ） 氧化 还原 水解 第Ⅱ相生物转化（PhaseⅡ Metabolism ） 葡萄糖醛酸 硫酸 甘氨酸 谷胱甘肽 2、药物代谢的酶 细胞色素P450酶系（CYP450） 还原酶系 过氧化物酶和其他的单加氧酶 水解酶 细胞色素P450酶系（CYP450） 一组由血红素（铁原卟啉）偶联单加氧酶组成，氧化过程需NADPH和分子氧参与； 通过活化分子氧，使其中一个氧原子和有机药物分子相结合，从而在药物分子中引入氧； 还原酶系 组成： 细胞色素P450酶系（CYP450）、醛-酮还原酶、谷胱甘肽还原酶、醌还原酶 过氧化物酶和其他的单加氧酶 组成： 前列腺素内过氧化物合成酶、过氧化氢酶和髓过氧化物酶； 细胞色素P450酶系（CYP450）、黄素单加氧酶（FMO）和多巴胺β-羟化酶 水解酶 组成： 酯水解酶：酯酶，胆碱酯酶、丝氨酸内肽酯酶； 芳磺酸酯酶、芳基磷酸二酯酶、β－葡萄糖苷酸酶和环氧化水解酶等； 3、第Ⅰ相生物转化 氧化反应：失去电子、氧化和脱氢反应（参与者： CYP450 过氧化酶、单加氧酶，过氧化酶） 还原反应 脱卤素反应：氧化脱卤素和还原脱卤素 水解反应 1）、芳环及不饱和碳原子的氧化 芳环的氧化—主要由CYP450催化 芳环及不饱和碳原子的氧化 含烯烃和炔烃药物的代谢 2）、饱和碳原子的氧化 烷烃的氧化 和sp2碳原子相邻碳原子（羰基的α碳原子、芳环的苄位等）的氧化 其他碳原子的氧化 与杂原子相连的碳原子易氧化，先生成羟基化合物，再氧化成羰基 3）、含N化合物的氧化 （发生在1、与N相连的碳原子上（有H原子） 2、N上的氧化反应） N-脱烷基化和脱胺反应 N-脱烷基化在药物代谢时经常发生 N-氧化反应 一般来讲，叔胺和含氮芳杂环（吡啶）较易代谢成稳定的N-氧化物。 自学 含O化合物的氧化： O-脱烷基化 含S化合物的氧化： S-脱烷基化；氧化脱S； S-氧化反应 醇和醛的氧化 还原反应 偶氮基的还原→ 氢化偶氮化合物→ 氨基化合物 硝基的还原：芳香族硝基→ 亚硝基、羟胺→芳香氨基 羰基的还原 水解反应 4、第Ⅱ相生物转化 葡萄糖醛酸的轭合反应 硫酸酯化轭合反应 氨基酸轭合反应 谷胱甘肽轭合反应 乙酰化轭合反应（酰基转移酶） 甲基化轭合反应 实例 5、药物代谢在药物研究中的作用 对新药分子合理设计研究的指导作用 1、利用药物代谢知识设计更有效的药物 2、利用药物代谢知识进行先导化合物的优化 药物的潜伏化：指将有活性的药物转变为非活性的化合物，后者在体内经酶的作用，转变成原药，发挥药效。 前药(Prodrug) 设计出发点 生物利用度低 特异性差，难以达到作用部位 稳定性差 难以忍受的气味等 前药的模式： 前药的特征 前药的用处 延长作用时间 增加或降低水溶性 增强特异性 增强化学稳定性 消除不良气味 延长作用时间 增加或降低水溶性 增强特异性 增强特异性 增强化学稳定性 消除不良气味 软药（Soft drug） 根据药物的代谢机理，使所设计的药物在完成治疗作用后，可按预先规定的代谢途径和可控的代谢速率，只经一步转化就失去活性，断下的碎片无毒或几乎无毒性，并不再在体内产生有害的后续反应，而被迅速排出体外，从而使药物所期望的活性和毒性分开。 硬药的提出 背景 硬药：不受任何酶攻击的药物 实际在药物设计时硬药很难存在 例如：抗微生物药物 例如：芬太尼 瑞芬太尼 对新药研究的指导作用 在药物研究中的意义 对新药研究的指导作用 对一个新药应尽早研究其体